יום ראשון, 18 באפריל 2021

ניוון שרירים, ניוון שרירים דושן טיפול טבעי, קובי עזרא

ניוון שרירים, ניוון שרירים דושן טיפול טבעי, קובי עזרא.

ניוון שרירים הם קבוצה של מחלות שהופכות את השרירים לחלשים ופחות גמישים לאורך זמן. 
ניוון שרירים דושן (Duchenne muscular dystrophy או בקיצור DMD) הוא הסוג הנפוץ ביותר. 
המחלה נגרמת ע"י פגמים בגן השולט על בריאות השרירים. נכון להיום אין תרופה לניוון שרירים דושן, אך ישנם תרופות וטיפולים אחרים שיכולים להקל על תסמינים, לשמור על השרירים ולשמור על בריאות הלב וריאות.



#ניווןשרירים​ #קוביעזרא​ #ניווןשריריםדושן​ #דושן​ #בקר​ #health #wellness #nutrition #healthyeating #healthylifestyle #fitness #healthyliving #healthy #kobiezra


יום שבת, 3 באפריל 2021

ניוון שרירים דושן ותוספי תזונה

מחקר אחד שהראה ש- 80% מחולי דושן נעזרים ברפואה משלימה-אלטרנטיבית בשילוב עם הטיפולים הקונבנציונליים. תוספים רבים נלקחים על סמך עדויות "אנקדוטיות" בלבד. חומרים תזונתיים רבים נחשבים להשפעות אנטי דלקתיות או נוגדות חמצון. בהתחשב בכך שהפתולוגיה הדיסטרופית מחמירה בשל תגובת דלקת וסטרס חמצוני, לתוספי תזונה עשוי להיות יתרון טיפולי לניוון שרירים דושן (Duchenne Muscular Dystrophy או בקיצור DMD). 


דושן ניוון שרירים (DMD) היא מחלת שרירים קשורה לכרומוזום X ושכיחותה הוא 1 מתוך 3500 בנים. DMD נגרמת עקב מוטציות (בעיקר מחיקות) בגן הדיסטרופין (DMD, לוקוס Xp21.2) המביאות להיעדר או להפחתה רצינית של חלבון הדיסטרופין שבשרירים. 

מחלת ניוון שרירים מסוג Becker הרבה יותר מתונה (BMD) היא בדרך כלל תוצאה של מחיקות מסגרת באותו גן. בניוון שרירים דושן, כל קומפלקס הדיסטרופין גליקופרוטאין (dystrophin glycoprotein complex או בקיצור: DGC), המקשר בין שלד האקטין למטריצה ​​החוץ-תאית, הולך לאיבוד, והשריר הופך לרגיש יותר לנזק שנגרם ע"י התכווצויות שרירים חוזרות ונשנות. 

נזק מתמשך זה גורם לניוון שרירים פרוגרסיבי; תאי לוויין מופעלים במחזור רציף של נזק ותיקון שרירים, ובסופו של דבר מדלדלים את אוכלוסיית תאי הלוויין הקריטית לתיקון שרירים. מבחינה קלינית, אם המחלה אינה מטופלת, הם מפתחים אי ספיקת לב בעיות נשימה ועד לפעמים מוות, גיל המוות הממוצע הוא 19 שנים. עם זאת, עם התערבויות רפואיות עכשוויות הכוללות טיפול בקורטיקוסטרואידים וטיפול נשימתי, לב, אורטופדי ושיקומי, ניתן להאריך את תוחלת החיים לעשור השלישי ואף הרביעי לחיים.

קורטיקוסטרואידים מאטים את הירידה בכוח ובתפקוד השרירים [1,2] ומשמשים להארכת התפקוד וייצוב תפקוד ריאתי [3]. אך יש לציין שעשויות להיות תופעות לוואי שליליות קשורות לטיפול בקורטיקוסטרואידים בחולי ניוון שרירים דושן ויכולות לכלול עלייה במשקל [4], פיגור בצמיחה [5], הפחתת מינרליזציה של העצם (ולכן סיכון גבוה לשברים), יתר לחץ דם, בעיות התנהגותיות והתחלת ההתבגרות מעכבת. לכן, סוג הקורטיקוסטרואיד שנקבע, יחד עם המינון ומשטר הטיפול משתנה בין המטופלים בהתאם לסובלנותם לתרופות.


טיפולים פוטנציאליים הנמצאים כעת בפיתוח לטיפול בניוון שרירים דושן כוללים דילוג על אקסון כדי לשחזר את מסגרת הקריאה של קודון ולייצר חלבון דיסטרופין קטוע פונקציונלי חלקית, טיפול גנטי ואסטרטגיות השתלת תאים להחלפת הגן ניוון שרירים דושן המוטנטי. 

אסטרטגיות השתלת תאים ראשוניות שבמרכזן מיובלסטים ראשוניים או תאי לוויין, אך מחקרים עדכניים יותר הדגישו את תרומתם של סוגי תאים אחרים להתחדשות בשרירי השלד הובילו לשיקול של תאי גזע לא טיפוסיים אחרים. נראה שהפוטנציאל הגדול ביותר נמצא במזנגיובלסטים, בתאי פרוציטים. 

לאחרונה תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים לאחרונה (iPSCs) מושכים תשומת לב רבה עם אופטימיזציה של התנאים להמרה למקדמי שרירי השלד. 

גישה נוספת שמטרתה לפצות על אובדן הדיסטרופין היא השימוש במולקולות קטנות כדי לגרום לקריאת עצירת קודון או לווסת את האסטרופין ההומולוגי של דיסטרופין (לקבלת ביקורות מצוינות על טכנולוגיות אלה). טיפולים אלה מבטיחים ורבים הגיעו לניסויים קליניים. עם זאת, התוצאות היו מאכזבות במקרים מסוימים ומשתנות במקרים אחרים, וברור כי הגישות הללו יזדקקו לאופטימיזציה נרחבת לפני שיהיו זמינות לשימוש קליני שגרתי. קיים צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשות עבור חולי ניוון שרירים דושן; עם זאת, בינתיים, חומרים תזונתיים עשויים לשמש להקלת דלקת ומתח חמצוני התורמים לפתולוגיית מחלות.

האם חומרי תזונה יכולים למלא את החלל הנוכחי באפשרויות הטיפול בחולי ניוון שרירים דושן?

אין הגדרה מאושרת של מנהל המזון והתרופות האמריקני (ה- FDA) לתרופות תזונתיים; עם זאת, ההגדרה הקנדית היא "תרכובת בתוך מזון הניתן לבידוד וטיהור ומכירה שיש בה כדי להועיל לבריאות ולטפל במחלות כרוניות". 

דו"ח של מכון הבריאות הלאומי משנת 2007 הראה כי 33.9 מיליארד דולר הוצאו בשנה בארה"ב לבדה על רפואה משלימה ואלטרנטיבית, כולל מוצרים תזונתיים. באוסטרליה, דוח משנת 2007 העלה כי נתון השנתי של CAM בפריסה ארצית הוא 4.13 מיליארד דולר אוסטרלי. עם מגמה הולכת וגוברת לחפש טיפולים אלטרנטיביים, אין זה מפתיע כי הורים לילדים הסובלים מהפרעות נוירו-מוסקולאריות (עצב-שריר) חשוכות מרפא כמו ניוון שרירים דושן בוחנים טיפולים אלטרנטיביים ותזונתיים בתקווה שהם ישפרו את מצבו של ילדם. 

בקנדה 20% מהמטפלים בדושן מדווחים על מתן CAM לילד שלהם בניוון שרירים דושן בשילוב עם הרפואה המסורתית, ובארה"ב 80% מהמטופלים ב- DMD ו- Becker dystrophy musculers נתנו CAM למטופליהם במקביל לטיפול המסורתי שלהם. בעוד שחלק מהמטפלים מאמינים שתופסי תזונה שיפרו את מצב המטופל / ילד שלהם ב- DMD, חלק ניכר מ"ראיות" אלו הן אנקדוטליות בלבד. לכן, מטרת הסקירה היא להעריך באופן ביקורתי נתונים מדעיים שנבדקו ע"י עמיתים על טיפולים תזונתיים לטיפול ב- DMD.


פתוגנזה של ניוון שרירים דושן מורכבת ונבדקה בהרחבה. המסלולים הפתוגניים העיקריים שמטרתם טיפולים תזונתיים בדלקת ומתח חמצוני. אובדן דיסטרופין מביא להתקפים מתמידים של נזק לסיבי שריר ונמק ואחריו התחדשות. הנזק לשריר מניע זרם של תאים דלקתיים המנקים רקמות נמקיות, ומשחרר ציטוקינים פרו-דלקתיים המגייסים יותר תאי חיסון ומחמירים עוד יותר את הפתולוגיה. 

ההפרעה להומאוסטזיס בשרירים מפעילה גם מנגנוני לחץ חמצוני התורמים לפנוטיפ. לתכשירים תזונתיים רבים תכונות אנטי דלקתיות או נוגדות חמצון העלולות להפחית את הפתולוגיה ולספק לחולים שיפורים תפקודיים מסוימים.


בעוד שמחקרים מסוימים העריכו טיפולים תזונתיים בחולי ניוון שרירים דושן, רוב המחקרים שפורסמו משתמשים במודל העכבר mdx של ניוון שרירים דושן. בקצרה, המוטציה mdx היא קודון לסיום מוקדם באקסון 23 של הגן ניוון שרירים דושן, וכתוצאה מכך היעדר / מחסור חמור בחלבון דיסטרופין. עכברי Mdx מציגים הופעה חריפה של פתולוגיה בגיל כשלושה שבועות המאופיינים ברמות גבוהות של סרום של קינאז קריאטין ושל קינאז פירובט, נמק והתחדשות שרירים דומים לאלה שנצפו בחולי DMD. לאחר גיל שמונה שבועות, הפתולוגיה שוככת לרמה כרונית הנשמרת לאורך כל אורך חיי העכבר MDX. רמה כרונית זו של פתולוגיית מחלות בשריר עכבר mdx חמורה הרבה פחות מזו שנצפתה בחולי DMD אנושיים, למעט שריר הסרעפת. 

מיקוד מתח חמצוני

מתח חמצוני נקשר למספר מחלות והוא גם תורם חשוב לפתולוגיית ניוון שרירים דושן. הסמנים של מתח חמצוני כולל תוצרי לוואי של חמצון שומנים וחמצון חלבונים מוגבהים בקרב חולי DMD ובעכברי mdx וצינוריות חסרות דיסטרופין מבודדות מעכברים mdx רגישים יותר לנזק חמצוני.


מתח חמצוני נובע מחוסר איזון בייצור מינים של חמצן תגובתי (ROS) והסרתם ע"י מערכות הגנה ספציפיות, כלומר נוגדי חמצון. אלא אם כן ה- ROS מוסר ע"י נוגדי חמצון, הצטברות ה- ROS מתרחשת מה שבסופו של דבר מוביל למוות של תאים ולניוון רקמות. מקורות הלחץ החמצוני ב- DMD נחשבים לכלול תאים דלקתיים, NAD (P) H אוקסידאז, תפקוד מיטוכונדריאלי שונה או ישירות מאנזימים המייצרים ROS (סינתז תחמוצת החנקן המושרה, iNOS) ותגובות מתח לא מספיקות לתאים. מערכת ההגנה נגד נוגדי חמצון מורכבת מאנזימים נוגדי חמצון הכוללים Cu, Zn-superoxide dismutase (SOD1), Mn-superoxide dismutase (SOD2), גלוטתיון פרוקסידאז וקטלאז). 

אנזימים נוגדי חמצון הנ"ל מזרזים תגובות ההופכות ROS לסוג פחות תגובתי ובכך מגנות על המערכת מפני נזק חמצוני. נוגדי חמצון יכולים לפעול ישירות ע"י ניקוי רדיקלים חופשיים, או בעקיפין ע"י הגדלת ההגנת התאים האקסוגנית, כולל הפעלת מסלול גורם התעתיק של גורם הגרעין אריתרואיד הנגזר משני גורמים 2 (Nrf2). Nrf2 חשוב בהגנה על תאים מפני מתח חמצוני ודלקת. 

בעוד שנוגדי חמצון חשובים לפינוי ROS, נדרש איזון הומאוסטטי בין ROS לנוגדי החמצון; רמות גבוהות של נוגד החמצון SOD1 בעכברים מובילות לפנוטיפ ניוון שרירים. סינתז תחמוצת החנקן העצבית (nNOS) הוא מרכיב של ה- DGC ורמות ה- nNOS מופחתות באופן דרמטי ב- DMD. כתוצאה מכך גם ייצור המולקולה האנטי-דלקתית תחמוצת החנקן (NO) מופחת באופן חמור. ביטוי מהונדס של nNOS בעכבר ה- mdx מנרמל ייצור NO, ומפחית נזק ודלקת בקרום השריר.


מכיוון שסטרס חמצוני מחמיר את הפתולוגיה של DMD, חומרים תזונתיים עם יכולות נוגדות חמצון עשויים להועיל ב- DMD. כמה חומרים תזונתיים נוגדי חמצון שנבדקו ב- DMD כוללים קואנזים Q10, מלטונין ותכשירים של רפואה סינית מסורתית.


קו-אנזים Q10 ניוון שרירים

לקואנזים Q10 (CoQ10), או לאוביקווינון תפקידים רבים המרכזיים בתפקוד המטבולי. CoQ10 ממוקם בקרום הפנימי של המיטוכונדריה כאשר תפקידו העיקרי הוא קבלת אלקטרונים למתחמי ניקוטינמיד אדנין דינוקליאוטידידהידרוגנאז (NADH) וסוצינאט דאהידרוגנאז (SDH) של שרשרת הנשימה. כאשר CoQ10 מנוהל באופן אקסוגני למיטוכונדריה, הוא יכול להגדיל את יכולת החמצון של NADH ומסייע בתמיכה מטבולית בשרירים. בנוסף לתפקידו בשרשרת הנשימה, CoQ10 הוא נוגד חמצון רב עוצמה שיכול להפחית הצטברות ROS בשריר ולווסת את נקבובית המעבר המיטוכונדריה כדי למנוע הצטברות סידן בשריר.

ניסויים קליניים ראשוניים של CoQ10 ניתנו 100 מ"ג CoQ10 מדי יום במשך שלושה חודשים לכ- 15 חולים עם הפרעות עצב-שריריות שונות. DMD אחד ושני מטופלי BMD דיווחו על עצמם שחשו שיפורים גופניים. רמות ה- CoQ10 בדם לא הוגברו באופן משמעותי בהשוואה לקבוצת הפלצבו בכל החולים שהביאו את החוקרים למסקנה כי המינון של 100 מ"ג היה נמוך מדי. מחקר שני שכלל 12 חולי DMD בגילאי 5-10 שנים (שנטלו פרדניזון במשך שישה חודשים לפחות לפני הניסוי) השתמשו במינון התחלתי של 400 מ"ג עם 100 מ"ג יומי לאחר מכן עד שהמשתתפים הגיעו ל- CoQ10 רמת פלזמה של 2.5 ug / mL. לא הייתה קבוצת פלצבו במחקר הנ"ל. לאחר שהמשתתפים הגיעו לרמת פלזמה CoQ10 מינימלית זו הם המשיכו במינון זה במשך תקופת הניסיון של שישה חודשים. אמצעים פיזיולוגיים הוערכו כדי לקבוע אם הטיפול ב- CoQ10 שיפר את ציוני בדיקת השרירים הכמותית (QMT) (כולל מדידות אחיזה, הארכת שרירים וכיפוף). כמו כן נותחו מבחנים פונקציונליים, כולל זמן טיפוס על מדרגות וזמן ריצה / הליכה של 10 מ'. מתוך 12 המשתתפים, תשעה הראו עלייה בציוני ה- QMT בין 2% ל-10%. מעניין שהמטופלים שלא הראו שיפור היו בגילאים 7.5-8.4. חולים עם DMD בדרך כלל נכנעים לאי ספיקת לב ולכן מחקר זה מדד גם את היעילות של CoQ10 בשריר הלב. אמצעי לב נרשמו כולל; שבר פליטה, קוטר פנימי של החדר השמאלי ועובי הקיר האחורי באמצעות אלקטרוקרדיוגרמה במהלך ניסוי CoQ10; עם זאת, לא נצפו שיפורים משמעותיים. המסקנות ממחקר בקנה מידה קטן זה היו חיוביות, אולם בשל מספר קטן (12 חולים) ומשך הטיפול הקצר, יש צורך במחקר גדול יותר. הניסוי הגדול יותר של קבוצת המחקר הנוירומוסקולרית השיתופית הגדולה (CINRG) נמצא כעת בשלב הגיוס.


הטיפול ב- CoQ10 בדרך כלל נסבל היטב, בניסויים שפורסמו ההשפעה השלילית היחידה שצוינה הייתה כאב ראש בעוצמה בינונית עקב רמות גבוהות של CoQ10 בפלזמה (7.37 ug / mL) בחולה אחד בלבד. השפעה שלילית זו נפתרה ע"י הקטנת המינון. הערכת רעילות בניסוי כפול סמיות לחולים בשלוש מנות שונות של CoQ10 מצביעה על כך שמבוגרים בריאים יכולים לקחת בבטחה עד 900 מ"ג CoQ10 מדי יום למשך ארבעה שבועות ללא תופעות לוואי שליליות.


אמנם אין זה סביר כי CoQ10 יחליף את הטיפול הקורטיקוסטרואידים הנוכחי בחולי DMD, אך זה יכול להיות תוספת חשובה שתסייע בשימור חוזק ותפקוד השרירים בחולים הסובלים מתופעות לוואי של סטרואידים. נתונים חותכים יותר על היעילות של CoQ10 ב- DMD צריכים להגיע מניסוי ה- CINRG הגדול יותר.


מלטונין ניוון שרירים

מלטונין (N-acetyl-5-methoxytryptamine) הוא הורמון המיוצר בצמחים ובבלוטת האצטרובל של יונקים. מלטונין ממלא תפקידים חיוניים בתהליכים הומאוסטטיים מרובים, כולל ויסות קצב היממה, ויסות רבייה עונתי, גירוי מערכת החיסון ויסות לחץ הדם. מלטונין תואר כנוגד חמצון בשנת 1993 ומאז הוכח שהוא מפחית ייצור רדיקלים חופשיים בתוך המיטוכונדריה, ממריץ אנזימים נוגדי חמצון, מקדם סינתזת גלוטתיון (נוגד חמצון) ומעכב אנזימים כגון NOS המייצרים רדיקלים חופשיים. הגורמים נזק חמצוני. באופן קולקטיבי פעולות אלה, והעובדה שמלטונין הוא ליפופילי ועובר בקלות דרך קרומי התאים ובמחסום הדם-מוח, הופכים אותו לנוגד חמצון חזק. בשרירי השלד, המלטונין משמר את תפקוד המיטוכונדריה ומווסת את ההומאוסטזיס של הסידן במהלך כיווץ השרירים.


מחקר פרה-קליני טיפל בעכברי mdx5Cv עם זריקות מלטונין תוך יומיות יומיות (30 מ"ג / ק"ג), שתל מלטונין תת עורי אחד (18 מ"ג) או שלושה שתלים (54 מ"ג) למשך 12 ימים. עכברים על מינון השתל הגבוה יותר וקבוצת ההזרקה היומית הפחיתו קריאטין קינאז (CK) בסרום. שריר התלת ראשי התכווץ ונרגע מהר יותר בעכברים המוזרקים במלטונין היומי בהשוואה לבקרות. הגלוטתיון הועלה בכל קבוצות המלטונין, כאשר היחס בין גלוטתיון לחמצון לירידה במינון הגבוה והטיפול היומי. יחס זה מעיד על מצב חיזור בריא יותר וירידה במתח חמצוני בשרירים.


בניסוי קליני 10 חולי DMD בני 12.8 ± 0.98 שנים שטופלו בפרדניזון במשך חמש שנים לפחות, קיבלו מלטונין (מנה של 60 מ"ג בשעה 21:00 ומנה של 10 מ"ג בשעה 9:00 בבוקר) והתוצאות היו נמדד בשלושה, שישה ותשעה חודשים. לאחר שלושה חודשים, יחס הגלוטתיון לחמצון-מופחת הופחת משמעותית בהשוואה לבקרות בהתאמה, והיחס המופחת נשמר במשך ששת חודשי הטיפול הנותרים. רמות ה- SOD (סופראוקסיד דיסמוטאז) ירדו לרמות הבקרה לאחר שלושה חודשי טיפול ורמות אלה נשמרו עד תשעה חודשים. רמות ה- CK בסרום פחתו בחולים שטופלו במלטונין, דבר המצביע על כך שיש פחות נזק לשרירים. חשוב לציין, הטיפול במלטונין הפחית את הסמנים של מתח חמצוני וציטוקינים פרו-דלקתיים כולל Il-1β, IL-2, IL-6, TNF-α ו- INF-γ. דלקת ותרכובות אנטי דלקתיות.


אמנם ניסויים אלה מבטיחים ומדגימים את ההשפעות האנטי-אוקסידנטיות החזקות של מלטונין, אך אין מעט נתונים בניסויים הקליניים הקשורים לפתולוגיה ולתפקוד השרירים. הפרמטר היחיד שמעיד על פחות נזק לשרירים הוא הפחתת קריאטין קינאז בסרום. ביופסיות שרירים לא נותחו כדי לקבוע אם יש פתולוגיה מופחתת, ולא נעשה שימוש בהערכות כמותיות של שרירים כדי להעריך אם יש שיפורים פיזיים בתפקוד השריר או בביצועיו. כדי לקבוע באופן סופי את פוטנציאל הטיפול במלטונין בניסויים עתידיים של DMD צריך להעריך את ההשפעה של הטיפול במלטונין על פתולוגיית המחלה ועל פרמטרי השרירים התפקודיים. למלטונין פרופיל בטיחותי מצוין בקרב מבוגרים עם שימוש קצר וארוך ונקשר רק לתופעות לוואי קלות כגון סחרחורת, כאבי ראש, בחילות וישנוניות. חשוב לציין כי אין מחקרים ארוכי טווח המעריכים את בטיחות המלטונין בילדים ובמתבגרים וככאלה, עד שמחקרים נוספים ב- DMD לא יקבעו אם זה שימושי מבחינה טיפולית, אין להמליץ ​​על תוספת.


צמחי מרפא סינים מסורתית ניוון שרירים

הרפואה הסינית המסורתית הופכת לטיפול אלטרנטיבי יותר ויותר פופולרי והיו עדויות אנקדוטליות המצביעות על כך שניתן להשתמש בה להאטת התקדמות המחלה בקרב חולי DMD. כדי לקבוע אם ניתן לבסס את הראיות האנקדוטליות, מחקר פיילוט העריך קבוצה של 10 חולי DMD שעברו צורה כלשהי של רפואה סינית מסורתית שכללה צמחי מרפא, דיקור סיני או שילוב של השניים. מחקר בקנה מידה קטן זה היה מוגבל מאוד, ולא סיפק מידע על מותגי צמחי המרפא המשמשים, על טיהורם או על מינונים. לא היו הערכות תפקודיות ונערכו תצפיות קליניות קצרות בלבד. לא ניתן היה להגיע למסקנות מוחלטות ממחקר זה. בעקבות דיווח זה הושגו וניתחו צמחי המרפא (שמקורם לא ידוע ומינונים). מחקר זה הוכיח כי תמציות הצמחים הסיניות ששימשו בניסוי הראשוני היו בעלות פעילות גלוקוקורטיקואידית, והסבירו מדוע היו יכולים להראות השפעות מועילות בחולי DMD.


המחקר האחר היחיד שהעריך את השימוש בתרופות צמחיות סיניות שטופלו בעכברי mdx עם תוסף ללא מרשם, Prostandim (מ- LifeVantage Corp, סן דייגו, קליפורניה, ארה"ב), שהכיל תמצית בקופה מוניירה, סילימרין, ג'ינסנג הודי, תמצית תה ירוק וכורכומין. עכברים הוזנו בתזונה המכילה פרוסטיסטים (מינון מחושב של 457 מ"ג / מ"ר שווה ערך ל 675 מ"ג ליום עבור אדם מבוגר של 60 ק"ג) והתזונה נמשכה לאחר הלידה במשך שישה שבועות. 

חלק שני של המחקר העריך את הדיאטה במשך שישה חודשים. חלה ירידה משמעותית בחומרים התגובתיים של חומצה תיוברית-חומצתית (TBARS, מדד למתח חמצוני ולחמצת ליפידים); עם זאת, לא חלה ירידה בפרמטרי CK בסרום או בפרמטרים של מחלות היסטולוגיות. לא היה שום שינוי בשריר הגסטרוקנמיוס כאשר הוא מוערך על ידי הדמיה תהודה מגנטית. היעדר שינויים משמעותיים בפתולוגיה תורגם לחוסר שיפור תפקודי עם פעילות גופנית מרצון. בעוד שצמחי מרפא סיניים עשויים להכיל פעילות גלוקוקורטיקואידית כלשהי, מחקרים אלה מצביעים על כך שפעילות זו אינה מספיקה להפחתת פתולוגיה דיסטרופית או לשיפור תפקוד השרירים.


תוספי צמחי מרפא סיניים אינם מוסדרים כיום ע"י ה- FDA או מנהל המוצרים הטיפוליים האוסטרליים (TGA). רבים מהתוספים המיובאים עלולים להיות מזוהמים בחומרי הדברה שאינם חוקיים במדינות המערב, או להיות מזוהמים במתכות כבדות כגון: עופרת, כספית, קדמיום ותליום. משתמשים קבועים בתרופות צמחיות סיניות עלולים להיות בסיכון מוגבר לפתח סרטן / מחלות בכליות ואיברים אחרים בדרכי השתן והרעלת מתכות כבדות. 

דיווחים רבים מצביעים על כך שמדינות מערביות כמו ארה"ב, אוסטרליה ובריטניה צריכות לשפר את תקני האיכות והמדיניות בנוגע למכירת תוספים, במיוחד אלה ממדינות שאינן מערב. העוסקים ברפואת צמחי מרפא סינית צריכים להיות בקיאים בפרמקולוגיה ובתופעות לוואי אפשריות.


שיקול מרכזי נוסף סביב השימוש ברפואת צמחי מרפא סינית לטיפול ב- DMD הוא פעילות הגלוקוקורטיקואידים שלהם. בעוד שמחקרים מצביעים על כך שרמות לא הספיקו לתרגום לשיפורים קליניים, לרוב חולי ה- DMD נקבעו סטרואידים וצמחי מרפא סיניים עלולים להפריע לטיפול זה או לגרום לתופעות מצטברות שליליות.


כל ממצאים חיוביים על השימוש ברפואה סינית מסורתית לטיפול ב- DMD הם כרגע ספקולטיביים, וייתכן שיש סיכונים הקשורים לשימוש בהם. לכן מומלץ לחולי DMD לא להשלים עם צמחי מרפא סיניים.



תמצית תה ירוק ניוון שרירים

תה ירוק ותמצית תה ירוק (Green Tea Extract או בקיצור: GTE) מכילים רמות גבוהות של פוליפנולים המורכבים בעיקר מקטכינים, הכוללים גלוקאטכין (gallocatechin בקיצור: GC), אפיגאלוקצ'ין (epigallocatchin בקיצור: ECG), אפיקטקין (epicatechin בקיצור: EC) ואפיגאלוקטכין גאלאט (epigallocatechin gallate בקיצור: EGCG), כאשר EGCG הוא בעל הפעילות מרבית של התכונות הרפואיות. 

תה ירוק נחקר רבות במהלך העשורים האחרונים בשל תכונותיו הרפואיות המדווחות, כולל נוגדי חמצון ותכונות אנטי דלקתיות. תופעות נוגדות חמצון ונוגדות דלקת אלה מתווכות בחלקן ע"י איתות מסלול NF-κB מופחת. למסלול NF-κB תפקידים קריטיים בדלקת, חסינות, התפשטות תאים, בידול והישרדות. NF-κB ויעדיו הציטוקינים הפרו-דלקתיים במורד הזרם מוסדרים במעלה בשרירים של חולי DMD ובעכברי MDX. ל- GTE יש תכונות לב-מגן שיכולים להועיל לחולי DMD מכיוון שקרדיומיופתיה היא הגורם המוביל לתמותה ב- DMD.


חמישה מחקרים העריכו את יעילות תמצית תה ירוק בעכברי MDX. הראשון העריך את יעילות הטיפול בעכברים בהריון ויילוד עם 0.01% ו- 0.05% תמצית תה ירוק בהזנה במשך ארבעה שבועות. בסך הכל, לטיפולים לא הייתה השפעה על משקל גופם של העכברים. שני המינונים הפחיתו את הנמק בשריר Extensor digitorum longus (EDL) (בכ- 15%) אך לא חל שינוי בשריר הסוליה. לא הוערכו שרירים אחרים כמו שרירי הגפיים האחוריות הגדולות יותר (ארבע ראשי, גסטרוקנמיוס וטיביאליס קדמי). מחקר זה היה מחקר קצר והוכחת עקרון ולא נאספו מדידות אחרות של פתולוגיה או תפקוד שרירים.


מחקר שני השווה תמצית תה ירוק (0.05 ו- 0.25% wt / wt בהזנה) או ECGC (0.1% wt / wt בהזנה) בעכברים mdx5Cv. דיאטת שהכילה תמצית תה ירוק במינון גבוה הפחיתה משמעותית את נמק השרירים בשריר ה- EDL (בכ -10%) לאחר חמישה שבועות של טיפול; עם זאת, אף דיאטה לא שיפרה את פתולוגיית שרירי הסוליה, התואמת את המחקר הקודם. הוערכו מדדים מרובים לתפקוד השרירים ונראו שיפורים בכל החומרים שנבדקו, כאשר קבוצת ה- ECGC ביצעה מעט יותר טוב מקבוצות תמצית תה ירוק מבחינת יחסי הכוח (שיפור של כ -10%), עמידות בעייפות (22% שיפור) ועווית מתחים (שיפור של 33% –50%). מחקר זה ביסס את הממצאים במחקר המקורי והרחיב אותם באמצעות מדידות פיזיולוגיות של תפקוד השרירים. פיברוזיס, הגנה מפני לב או מדדים אחרים של פתולוגיה (כגון פעילות CK בסרום) לא הוערכו ושרירי הגפיים האחוריות הגדולות יותר (tibialis anterior, gastrocnemius ו- quadriceps) לא הוערכו.


גישה פיזיולוגית יותר ננקטה במחקר שהאכיל עכברי mdx בני שלושה שבועות ב- 0.5% GTE למשך שלושה שבועות תוך שהם מאפשרים פעילות גופנית על ריצת גלגלים. הנחת היסוד מאחורי התרגיל הרצוני הייתה שפעילות גופנית מגדילה את יכולות נוגדי החמצון במצבים שאינם מחלות; עם זאת, פעילות גופנית ב- DMD מחמירה את הפנוטיפ. מחקר זה הראה כי עכברי mdx שהאכילו GTE רצו 94% יותר מדי יום מאשר עכברי mdx שלא טופלו. היפרטרופיה נצפתה בשריר הגסטרוקנמיוס ובלב. בעוד שעלייה במסת שריר יכולה להועיל בגפיים האחוריות, היפרטרופיה בלב DMD שכבר נפגע יכולה להיות מזיקה ולכן יהיה צורך לבצע מחקרים לבביים בעתיד. בהיעדר פעילות גופנית מרצון, CK בסרום הופחת בכ- 50% בעכברים שטופלו ב- GTE, מה שמעיד על ירידה בנזק לסיבי השריר. נתוני היסטולוגיה לא הוצגו, אם כי המחברים מצביעים על כך שהם עולים בקנה אחד עם מחקרים קודמים.


בהרחבה נוספת לעבודה שפורסמה, עכברי גורי mdx וגורים הוזנו ב- GTE (0.25% ו 0.5% בהאכלה) למשך 42 יום. רמות ה- CK בסרום הופחתו באופן משמעותי לאחר 42 יום בכ- 80% ע"י שתי דיאטות ה- GTE בהשוואה לדיאטת הביקורת; עם זאת, לא נצפה שום שינוי לאחר 28 יום. היסטולוגיה הראתה כי ה- GTE הפחית את שטח סיבי השריר המתחדשים בכ- 15%, וזה לווה בעלייה של כ- 10% במספר הסיבים הרגילים / שאינם פגומים בשריר ה- TA. ממצא זה הוא משמעותי שכן המחקרים האחרים התמקדו בקבוצות השרירים הקטנות יותר, כולל EDL ו- soleus. לא חלו שינויים בהסתננות מוחלטת של תאי מערכת החיסון ובהסתננות מקרופאג בתאי ה- TA 28 או 42 יום, וזה מפתיע מכיוון ש- GTE נחשב לתרכובת אנטי דלקתית חזקה.

במחקר האחרון ניתנו 5 או 10 מ"ג / ק"ג GTE לעכברי mdx בגיל שלושה שבועות באמצעות זריקות תת עוריות יומיות לתקופה של חמישה שבועות. עכברים שטופלו במינון נמוך (5 מ"ג לק"ג) הראו ירידה של 50% ב- CK בסרום; עם זאת, עכברים שטופלו במינון הגבוה לא הראו שיפור משמעותי. שיפור זה ב- CK בקבוצת 5 מ"ג / ק"ג תורגם לשיפור של 30% בפעילות התנועה. באופן מפתיע, השיפור התפקודי הגדול ביותר נצפה בקבוצת המינונים הגבוהים למרות שלא הייתה פתולוגיה מופחתת. זריקות GTE תת עוריות לא הפחיתו את פיברוזיס בשרירים. זה לא היה מפתיע מכיוון שהניסוי הושלם כשהעכברים היו בני שמונה שבועות בלבד, ופיברוזיס הוא מדד לנזק כרוני וארוך טווח.


יש עדיין הרבה מה ללמוד על GTE ועל היתרונות הפוטנציאליים שיש לה ב- DMD. הנתונים הפרה-קליניים מצביעים על כך שהוא יכול לסייע במניעת השלבים המוקדמים של נמק ב- DMD. יש להעריך את לוחות הזמנים לטיפול מורחב כדי לקבוע אם ישנם יתרונות לטווח הארוך. קיימת מידה גבוהה של שונות במחקרים אלה, מסוגי ה- GTE שהשתמשו בהם, אופן טיהור ה- GTE, המינונים שהשתמשו בהם והערכת השרירים.

חשוב לציין כי היו חששות בטיחותיים בנוגע לתמציות תה ירוק הגורמות נזק לכבד / רעילות כבד, עם זאת, מטא-אנליזה עדכנית סיכמה שהפוטנציאל להשפעות אלה הוא נמוך ביותר. 


מיקוד לדלקת

דלקת שרירים היא תהליך רב-שלבי מתואם אשר מווסת מאוד ומערב סוגי תאים רבים וגורמים מיוגניים. תוך שעתיים מפגיעת שריר, נויטרופילים פולשים לשריר ומגיעים לריכוזי שיא בין 6 ל 24 שעות לאחר הפציעה ואז יורדים במהירות. סוג התאים הבא לפלוש הם מקרופאגים M1 פאגוציטים אשר מגיעים לרמות שיא מ 24 שעות ליומיים לאחר הפציעה ואז ירידה במספר. הן נויטרופילים והן מקרופאגים M1 משחררים ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל גורם נמק הגידול אלפא (TNF-α), אינטרלוקין 1 בטא (IL-1β) ואינטרלוקין 6 (IL-6), המקדמים תמוגה של תאים ופאגוציטוזיס של סיבי המיקרו-נמק. הדרך להתחדשות השרירים. יומיים נויטרופילים לאחר פציעה ומקרופאגים M1 מוחלפים בגל שני של מקרופאגים, מקרופאגים M2, המשחררים ציטוקינים אנטי דלקתיים כגון: אינטרלוקין 10 (IL-10) ומשנים את גורם הצמיחה בטא (TGF-β) כדי להחליש את החיסון. תגובה ולקדם תיקון רקמות. מקרופאגים M2 אלה מורכבים משלושה תתי סוגים, מקרופאגים M2a המקדמים ריפוי פצעים ותיקון רקמות, מקרופאגים M2b המשחררים ציטוקינים אנטי דלקתיים כדי לעצור את תגובת החיסון ומקרופאגים M2c המשחררים ציטוקינים כדי להשבית את מקרופאגים M1 ולקדם התפשטות תאים. מקרופאגים M2 אלו מגיעים לריכוזי שיא כארבעה ימים לאחר הפציעה, אך נמשכים ימים רבים עד להשלמת ההתחדשות.


דלקת חריפה היא תהליך חיוני הנדרש לצורך תיקון והתחדשות שרירים בעקבות פגיעה בשרירים. לעומת זאת, דלקת כרונית שונה בתכלית ונחשבת כמזיקה ב- DMD. בחולי DMD ובעכברי mdx הופעת ההיסטופתולוגיה של השריר עולה בקנה אחד עם הופעת הדלקת, מה שמרמז על כך שדלקת משחקת תפקיד בפתולוגיית המחלה. בשלבים המוקדמים של פתולוגיית MDX, דלקת דומה לזו שנצפתה בפציעה חריפה בשרירים, עם זרם ראשוני של נויטרופילים ומקרופאגים M1 כדי לנקות את הרקמה הפגועה. עם זאת, בניגוד לפגיעה חריפה בשרירים, זרם מקרופאגים M1 מלווה בזרם מקרופאגים M2a אשר לרוב נמצאים רק בשלבים המאוחרים יותר של הדלקת. 

בנוסף, מקרופאגים M2a אלה, המקדמים בדרך כלל ריפוי פצעים ותיקון רקמות, משמשים תפקיד שונה בעכברי mdx ע"י עיכוב תמוגה של תאי תחמוצת החנקן בתאי מקרופאגים M1 וקידום פיברוזיס באמצעות ייצור ארגינאז. מקרופאגים M2 אלה עשויים גם להפעיל תאי T התורמים לנזק לשרירים באמצעות תמוגה של תאי פרפורין. באופן כללי בעכברי mdx, התגובה הדלקתית מופרעת ממה שנצפה בדרך כלל בפציעה חריפה בשרירים ודומה יותר להפרעות נוירו-שריריות אחרות כגון מיופתיה דלקתית, כאשר לדלקת תפקיד מרכזי בפתולוגיה של המחלה. מכיוון שלדלקת יש תפקיד מרכזי בהחמרת הפתולוגיה הדיסטרופית, תרכובות בעלות תכונות אנטי דלקתיות מהוות סוכני טיפול מושכים.


פולי סויה ניוון שרירים

כמו רוב הקטניות והצמחים, פולי סויה מכילים תרכובות ביולוגיות פעילות עם פונקציות אנטי דלקתיות וביולוגיות אחרות העלולות לטפל במחלות. Genistein הוא איזופלבון סויה שאחראי על תפקודים ביולוגיים כולל עיכוב ROS, ומתווכים פרו דלקתיים כגון: NF-κB, TNF-α, STAT-1, MAPKs וציטוקינים אחרים. פרופיל הבטיחות של genistein חיובי, עם רעילות אוראלית נמוכה והוא זמין בארצות הברית כתוסף טבעי.


עכברי MDX שטופלו ב- Genistein (הזרקה יומית תוך רחמית עם 2 מ"ג לק"ג) הראו עלייה של 25% בכוח הגפיים. עלייה זו בכוח מתורגמת לירידה של כ- 40% בנמק בשריר הדו-ראשי ובגידול של כ- 50% באזור הסיבים המתחדשים. הדבר מתואם עם עלייה במספר הגרעינים החיוביים למיוגנין, אם כי לא חל שינוי משמעותי בכמות צביעת השרשרת הכבדה של מיוזין. רמות ה- CK בסרום הופחתו בכ -20% בעכברים שטופלו ב- genistein, דבר המעיד שוב על הפחתת פתולוגיית השרירים. עכברי MDX שטופלו ב- Genistein הראו פעילות מחייבת DNA של NF-κB מופחתת באופן משמעותי, מה שמרמז על השפעה מעכבת אפשרית. הביטוי של מולקולות פרו-דלקתיות TNFα ו- phospho-JNK (הקשור למסלול האיתות MAPK) הופחת משמעותית. התפקוד המשופר ונמק המופחת וה- CK בסרום בקבוצה שטופלה ב- genistein היו דומים לאלה בעכברי mdx שטופלו במתיל פרדניזולון (0.75 מ"ג / ק"ג ליום תוך-רחם), אחד מהקורטיקוסטרואידים המשמשים לטיפול ב- DMD. זה ממצא חיובי ומציע שגניסטאין יכול להפחית את הפתולוגיה ולשפר את תפקוד השרירים ב- DMD. מחקרים בחולי DMD נדרשים לקבוע אם גניסטאין יכול לספק את אותה השפעה טיפולית כמו פרדניזולון ללא תופעות הלוואי השליליות; עם זאת, עד כה לא נרשמו ניסויים קליניים ב- genistein ל- DMD.


מחקר אחר העריך את השימוש במעכב Bowman-Birk (BBIC), מעכב פרוטאז סרין שמקורו בסויה, בעכברי mdx. ל- BBIC תכונות אנטי דלקתיות ומעכב שחרור פרוטאזות נויטרופילים ותאי תורן כולל אלסטאז נויטרופילים ותאי תורן. אנזימים אלה מיוצרים ע"י תאים חיסוניים, מעורבים בהפעלת TGF-β ופיברוזיס, ומעורבים בהתקדמות של פתולוגיית DMD.

מחקרים קודמים הראו השפעות מועילות בעכברי mdx מעיכוב פרוטאזות של סרין. לכן, מחקר זה נועד לחקור האם BBIC, תרכובת טבעית עם זמינות ביולוגית מערכתית גבוהה ורעילות נמוכה, יכולה להקל על הפתולוגיה של DMD. BBIC (1% בעכבר העכבר במשך 12 שבועות) הפחית מגוון אמצעים פתולוגיים. פיברוזיס הצטמצם בכ- 12%, ואחוז הסיבים המיואמים שנפגעו (דמיינו צבע כחול של אוונס) הופחת מ- 8.3% (בקרה) ל -3.1%. סרום CK הופחת פי שלושה בקבוצה שטופלה ב- BBIC, דבר המצביע על הפתולוגיה מופחתת. השיפור בפתולוגיה לווה בשיפור תפקוד השרירים. הכוח הטטני המוחלט ב- EDL הוגדל; עם זאת, כאשר מנורמל לגודל EDL, לא חל שינוי בכוח הספציפי. זמן ההתאוששות מפציעה הנגרמת ע"י התכווצות אקסצנטרית ירד ב 25.7% ע"י טיפול BBIC. 

תוצאות אלו מראות כי טיפול ב- BBIC מפחית פתולוגיה ומשפר את תפקוד השרירים בעכברי MDX.


יחד, מחקרים אלה מראים כי לרכיבים שמקורם בפולי סויה יש פוטנציאל לווסת את התגובה החיסונית ואת הדלקת הכרונית ב- DMD. בעוד שהתוצאות בעכברי mdx מבטיחות, שני הניסויים בדקו מינון יחיד והעריכו את התוצאות בנקודת זמן אחת ונדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את המינון האופטימלי שלהם. לא דווח על ניסויים קליניים בבני אדם המשתמשים בתרופות סויה בחולי DMD ואף אחד מהם לא מגייס או רשום באתר הניסויים הקליניים (clinicaltrials.gov).


כורכומין ניוון שרירים

כורכומין (1-7 bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,6-heptadiene-3,5-dione) הוא תרכובת המופקת משורשי צמח הכורכום המציגה אנטי דלקתיות ותכונות נוגדות חמצון. כורכומין מפחית משמעותית את הפעלת ה- NF-κB ע"י מניעת טרנסלוקציה של יחידת המשנה p65 של NF-κB לגרעין. NF-κB הוא מתווך פרו דלקתי ועוסק בייצור NO במתח חמצוני ולכן הוא תורם מפתח לפתוגנזה של DMD.


שני מחקרים העריכו את השימוש בכורכומין בעכברי MDX. עכברי ה- mdx שהוצבו לראשונה בדיאטה המכילה כורכומין של 1% (w / w) בהשוואה לדיאטת צ'או סטנדרטית מבוקרת. הם מצאו שפעילות ה- NF-κB לא השתנתה בשרירי הסוליה והסרעפת של עכברים המוזנים בכורכומין, דבר המצביע על כך שכורכומין תזונתי של 1% אינו מספיק בכדי לעכב את פעילות ה- NF-κB בשריר דיסטרופי. מעניין כי עכברי MDX שטופלו בכורכומין הראו תכונות כיווץ שרירים משופרות בהשוואה לבקרות. למרות שמחקר זה היה פיילוט אינפורמטיבי, הוא לא התייחס להשפעה של כורכומין על פרמטרים של פתולוגיית מחלות בעכברי ה- mdx ונחקר רק מינון כורכומין יחיד.


המחקר השני העביר 0.1 מ"ג / ק"ג, 0.5 מ"ג / ק"ג או 1 מ"ג / ק"ג תוך-פריטונאלי לעכברי mdx מדי יום במשך 10 ימים החל מגיל 18 יום והעריך אם השתפרה פתולוגיית השרירים. 

כורכומין הפחית את הנזק לשרירים בעכברי MDX כפי שמעידים ירידה בצביעת צבע כחול של אוונס, הפחתת נמק שרירי השלד, ירידה בשונות בגודל סיבי השריר ופחות גרעינים מרכזיים. תוצאות אלו הוצגו כתמונות מייצגות ולא בוצע כימות, ולכן לא ברור אם השיפורים קיימים על פני חתך השרירים הכולל. 

המינון הגבוה ביותר של כורכומין (1 מ"ג לק"ג) שיפר משמעותית את הפרמטרים של תפקוד השריר, כולל חוזק האחיזה (בכ -10%) ויכולת התליה כשהם מושעה על חוט (בכ -50%). 

הסמנים הדלקתיים TNF-α ו- Il1β הופחתו בסרום של עכברים שטופלו בכורכומין, דבר המצביע על כך שהפתולוגיה המופחתת ושיפור תפקוד השרירים הם באמצעות מנגנון אנטי דלקתי. בניגוד לדיווח הקודם בו לא הצטמצמה פעילות NF-κB מחקר זה הראה כי NF-κB היה מעוכב ע"י כורכומין באופן תלוי מינון. זה יכול להיות בגלל זמינות ביולוגית גבוהה יותר של כורכומין המועבר תוך-פריטונאלי בהשוואה למתן דרך הפה, ויהיה צורך לטפל בכך אם יבדקו אותם בחולי DMD.


כורכומין עדיין לא נבדק בניסויים קליניים לגבי מחלות לב וכלי דם או הפרעות נוירומוסקולריות אחרות; עם זאת, הוא זמין כתוסף תזונה בשל המאפיינים האנטי סרטניים שלו. המניעה העיקרית לשימוש בכורכומין לטיפול במחלות היא שיש לו זמינות ביולוגית נמוכה מאוד במתן אוראלי. 

כורכומין עובר מטבוליזם במהירות בכבד ובמעי ולא ניתן לשמור על ריכוזים גבוהים של כורכומין בפלזמה או ברקמות כגון שריר השלד. אירוסולים וחלקיקים ננו שימשו לשיפור הזמינות הביולוגית אך טכנולוגיה זו טרם נוסתה אצל עכברי MDX או חולי DMD. 

מחקרים על רעילות כורכומין לא דווחו; עם זאת, מינונים של 0.9 עד 3.6 גרם ליום במשך ארבעה חודשים (לא מספיקים כדי להגדיל את רמות השרירים והפלזמה) גרמו לבחילות ושלשולים. בהתבסס על נתונים אלה, לכורכומין יש תכונות אנטי דלקתיות שיכולות להועיל במידה מסוימת בטיפול ב- DMD אך מחקרים נוספים נדרשים להערכת רעילות, מינון ודרכי שימוש.


רזברטרול ניוון שרירים

רזברטרול (3,5,4-טריהידרוקסי-טרנס-סטילבן), פוליפנול שנמצא בענבים סומן כ"מי הנעורים" בזכות יכולתו להגדיל את תוחלת החיים בשמרים, בתולעים, בזבובים ובעכברים. מסלולים רבים מושפעים מרזברטרול וכוללים את אלו המעורבים בחילוף חומרים מסרטנים, התפשטות תאים, דלקת, ויסות מחזור התא ואפופטוזיס. רבות מהפעולות הללו נובעות מהפעלת sirtuin 1 (Sirt1) ע"י רזברטרול. Sirt1 הוא החבר המאופיין ביותר בסירטואינים, משפחה משמרת אבולוציונית של היסטון תלוי ב- NAD + (מחלקה III) ודיאצטילזות חלבון. רזברטרול מפעיל את Sirt1 על ידי קשירה אלסטרואיסטית לטרמינל N. הפעלת Sirt1 מביאה לדיס-טילציה של מערך יעדי איתות המסדירים תהליכים פיזיולוגיים במספר סוגי רקמות.


בתאי מיובלסט שרירים C2C12, רזברטרול מגביר את הבידול במיובלסטים ע"י הסדרת גורמים מווסתים מיוגניים כמו MyoD ו- myogenin, ומגביר את צריכת הגלוקוז והובלת הגלוקוז באמצעות הפעלת קינאז חלבון המופעל ע"י AMP (AMPK). בנוסף, טיפול ברזברטרול גרם לאפופטוזיס של מיובלסט והגביר את הישרדות התאים.


מחקרים במבחנה אלה הובילו למחקרי in vivo המעריכים את הפוטנציאל של רזברטרול לטיפול בפתולוגיית שרירים בעכבר ה- MDX. המחקרים המדווחים טופלו בכמויות שונות של רזברטרול והעריכו מדדי תוצאות שונים. טיפול ברזברטרול (4 גרם לק"ג של הזנה) של עכברי mdx במשך 32 שבועות החל מגיל תשעה שבועות הפחית את פיברוזיס שרירי שריר הדם-שרירי בכ- 50%. עם זאת, תאים דלקתיים לא הופחתו ו- mRNA עבור הציטוקינים הדלקתיים TNF-α, IL-1β, TGF-β1 ו- TGF-β2 הוסדר בשריר שרירי הירך של עכברי mdx בהשוואה לזה של עכברי בקרה. ממצא זה היה מפתיע מכיוון שלרסברטרול יש השפעות אנטי דלקתיות חזקות במחקרים אחרים. 

סמני הסטרס החמצוני הופחתו כולל NADPH אוקסידאז אך SOD1 היה הנוגד החמצון היחיד שהוגבר משמעותית בטיפול ברזברטרול. יתכן שרזברטרול היה פחות יעיל מהצפוי מכיוון שהטיפול החל רק כשעכברים היו בני תשעה שבועות, הרבה אחרי הופעתה החריפה של דלקת ופתולוגיה בעכבר ה- MDX המתרחשת סביב גיל שלושה שבועות. לאחר התקף נזק ראשוני זה, הפתולוגיה של מחלת mdx מופחתת לרמות כרוניות של נזק ודלקת בגיל שמונה שבועות. מכיוון שהתקופה של דלקת שיא הוחמצה, זה יכול להסביר מדוע הטיפול ברזברטרול לא הפחית תאים דלקתיים וציטוקינים. פרמטרים פונקציונליים לא הוערכו במחקר זה.


מחקר שני האכיל עכברי mdx בני חודש במאה מ"ג / ק"ג ליום או 400 מ"ג / ק"ג ליום במשך שמונה שבועות. בקבוצת הרזברטרול של 100 מ"ג חלה ירידה משמעותית במשקל הגוף ובמשקולות של שרירי EDL, soleus ו- TA. מחקר זה התמקד בהערכת תפקוד השרירים ומצא עלייה של כ- 20% בהתנגדות עייפות בשריר הסוליה מעכברים בקבוצת הרזברטרול 100 מ"ג / ק"ג ליום. הטיפול ברזברטרול 100 מ"ג / ק"ג ליום לא הגן על שרירי ה- EDL או על הסוליאוס מפני פציעה הנגרמת מכיווץ. היה שיעור תמותה גבוה בקבוצה שטופלה ברזברטרול 400 מ"ג / ק"ג ליום שיכול היה להצביע על כך שרזברטרול רעיל במינון זה. משקל הלב הוגדל אצל בעלי החיים ששרדו ומדאיג בהתחשב בכך שקרדיומיופתיה פרוגרסיבית היא גורם המוות העיקרי בחולי DMD. 

מחקרים עתידיים יצטרכו להעריך את ההשפעה של רזברטרול על פתולוגיית לב בעכברי MDX כדי להבטיח שזה לא יחמיר את הפנוטיפ שכבר קיים.

מחקר אחר החל לטפל בעכברי mdx בגיל חמישה שבועות, בתקופה החריפה של פתולוגיית המחלה, עם רזברטרול של 10, 100 או 500 מ"ג / ק"ג שנמסר באמצעות מתן אוראלי יומי למשך 10 ימים. במקום לחפש שיפור בפתולוגיית השרירים הם בדקו כדי לקבוע איזה מינון ייצר את הויסות הגבוה ביותר של ביטוי הגן Sirt1. Sirt1 בתורו מפעיל את קולטן המופעל ע"י התפשטות פרוקסיזום Gamma Coactivator 1 alpha (PGC-1α). ויסות PGC1α מעלה מפחית את הפתולוגיה ומשפר את תפקוד השרירים בעכברים mdx. מחקר זה הראה כי המינון של 100 מ"ג לק"ג היה המינון היחיד שהסדיר את ביטוי הגן Sirt1 באופן משמעותי; עם זאת, זה לא תורגם לעלייה בביטוי החלבון. מכיוון שהרזברטרול מפעיל את Sirt1 ע"י קשירה אלסטרואיסטית לטרמינל N, זה היה אינפורמטיבי יותר למדוד את פעילות ה- Sirt1, מכיוון שפעילות Sirt1 מוגברת אינה נובעת בהכרח מהגברת ביטוי הגן של Sirt1. הטיפול ברזברטרול של 100 מ"ג / ק"ג הפחית באופן משמעותי את חדירת תאי החיסון בשריר הגסטרוקנמיוס של עכברי mdx במהלך 10 ימי הטיפול. לא נרשמה הפחתה בביטוי גנים של הציטוקין הפרו-דלקתי TNF-α. זה היה מחקר פיילוט ראשוני, ולכן לא נותחו פרמטרים אחרים של פתולוגיה או תפקוד שרירים.


למרות שלרסברטרול יש השפעות מועילות על פתולוגיית שרירים ותפקודם בעכברי mdx, המחקרים אינם מכילים ניתוחים מפורטים של פתולוגיית שרירים, תפקוד שרירים ומסלולי איתות מולקולריים. המינונים ומשטרי המינון נבדלים בין המחקרים, כמו גם הניתוחים שבוצעו. יש כמה מכשולים להתגבר עליהם לפני שניתן להשתמש ברזברטרול לטיפול בחולי DMD. 

למרות שמסיסות רזברטרול מצוינת (לפחות 70% ספיגה של מינון של 25 מ"ג בחולים בריאים), הזמינות הביולוגית נמוכה מאוד ורזברטרול התגלה רק בכמויות עקבות בפלזמה של המטופל לאחר מינון של 25 מ"ג. הרמות היו גבוהות בשתן, דבר המצביע על כך שחילוף חומרים מהיר בכבד או במעי מגביל את הזמינות הביולוגית של רזברטרול. 

פרופיל הבטיחות של רזברטרול מצוין, כאשר ניסוי אצל מתנדבים בריאים לא מצא תופעות לוואי שליליות עם מנה אחת של רזברטרול במינון 500 מ"ג. מחקר אחר לא מצא תופעות לוואי שליליות עם מינון גבוה של רזברטרול (1000 מ"ג ליום) בקרב מבוגרים הסובלים מעודף משקל במשך 90 יום. מספר קבוצות בוחנות דרכים לשפר את הזמינות הביולוגית של רזברטרול. מחקרים פרה-קליניים נוספים נדרשים כדי לקבוע אם רזברטרול יכול להיות טיפול שימושי ב- DMD.


הגדלת זמינות תחמוצת החנקן ניוון שרירים

אובדן הדיסטרופין גורם לאובדן כתוצאה מכך של מספר חלבונים אשר בדרך כלל מעוגנים לסרקולמה באמצעות האינטראקציה שלהם עם דיסטרופין. חלבון אחד כזה הוא סינתז תחמוצת החנקן העצבית (nNOS). בעכבר ה- mdx ובחולי DMD אובדן ה- nNOS הסרקולמלי גורם לרגישות לאיסכמיה במיוחד בעקבות פעילות גופנית קלה כמו תנועת גפיים יום-יומית. בנוסף, לוקליזציה של nNOS לסרקולמה הייתה מעורבת בהגנה מפני ההשפעות המזיקות של דלקת ומתח חמצוני, בתצהיר שומן, פיברוזיס והפעלת תאי לוויין. בנסיבות רגילות תחמוצת החנקן הנגזרת משריר (NO) מחלישה את התכווצות כלי הדם α- אדרנרגית בשריר השלד המופעל אשר פועל למיטוב זרימת הדם; זה מכונה סימפתוליזה פונקציונלית. 

מנגנון מגן זה לקוי בשרירי השלד העובדים של עכברי MDX, בקר (BMD) וחולי DMD וכתוצאה מכך הוא נזק איסכמי. בשריר דיסטרופי, פרקים חוזרים ונשנים של איסכמיה נקשרו לעייפות שרירים ולנזק מוגבר הנובע משימוש יומיומי בשרירים. מאפיינים נוספים של הפנוטיפ הדיסטרופי בשרירי השלד העשויים להיות קשורים לזרימת הדם השתנו, כוללים עוויתות של כלי הדם התורמים לפגיעה בעירוי תת-עיכול ולעייפות שלאחר מכן.


גוף נרחב של נתונים פרה-קליניים וקליניים מראים כי הגדלת זמינות ה- NO ע"י מיקוד למסלול הגואנוזין 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) המחזורית מועילה בשריר השלד הדיסטרופי. גישות פרמקולוגיות לתיקון NO זמינות בשרירים דיסטרופיים כוללות חומרים כגון NSAIDS ומעכבי פוספודיסטרז 5 (PDE5) המשפרים את זרימת הדם ומאטים את התקדמות המחלה וכתוצאה מכך מופחתת נמק ודלקת. 

מעכבי PDE5, כגון tadalafil ו- sildenafil, מאריכים את מחצית החיים של (cGMP) המהווה יעד במורד הזרם של NO. בעכברי MDX ובחולי DMD תרופות אלו מקלות על האיסכמיה הנלווית לסימפטוליזה תפקודית ומנורמות פעילות גופנית המושרה עלייה בזרימת הדם של שרירי השלד. קורטיקוסטרואידים כמו פרדניזון או דפלזקור שנמצאים בשימוש קליני שגרתי אינם מציעים שום הגנה מפני איסכמיה תפקודית. זה נכון גם לגבי מעכבי אנזים להמיר אנגיוטנסין (Lisinopril) או חוסמי קולטן אנגיוטנסין (לוסרטן) המשמשים לעיכוב אי ספיקת לב. 

כל הנ"ל מצביע על צורך קליני עיקרי שלא נענה לטיפול בתופעות המזיקות הקשורות לירידה בזרימת הדם. בהקשר זה, שתי תרכובות תזונתיות שמטרתן להגדיל את ה- NO הזמין כוללות נתרן חנקתי, הכלול במיץ סלק וחומצת האמינו אל-ארגינין (l-arginine).


מיץ סלק ניוון שרירים

מיץ סלק הוא מקור לנתרן חנקתי המראה פעילות כתורם NO אורגני. במחקר היחיד מסוגו עד היום  נלסון ואח '. שיערה כי נתרן חנקתי שנמסר דרך הפה, במיץ סלק מועשר, יציל סימפטוליזה לקויה בחולי BMD. מחקר זה שקל שני פרוטוקולי טיפול שונים. ראשית, הם ערכו ניסוי פתוח במינון יחיד ב -11 מבוגרים עם BMD, בהם חולים קיבלו חנקת אורגנית 8.4 ממול ב- 140 מ"ל של מיץ סלק עם פרוטוקול תרגיל באחיזת יד שנערך 3 שעות לאחר מתן הטיפול. הניסוי השני היה קפדני יותר בתכנון שנערך כפלסבו (מיץ סלק שנרוקן מנתרן חנקתי) חוצה את הניסוי עם שטיפה של שבועיים שנערכה בקבוצת משנה של שישה חולים עם מינון דומה ופרוטוקול פעילות גופנית. מחקר זה הוכיח כי מנה אחת של חנקה אנאורגנית מקלה על איסכמיה תפקודית בשריר ה- BMD על ידי השבת הסימפטוליזה בקרב 9 מתוך 11 חולים לאחר 3 שעות.


בעוד שמחקרם של נלסון ואח '. לא תוכנן לבחון את ההשפעה של חנקה אנאורגנית על התקדמות המחלה. היא מספקת בסיס מצוין לבחינת המשך הטיפול בחנקות אורגניות. לשימוש בחנקה אנאורגנית יש יתרון מרכזי על פני חנקות אורגניות מכיוון שאין דיווחים על התפתחות הסובלנות. נעשה שימוש קליני במספר תורמי NO אורגניים כמו גליצריל חנקתי, אך הם הוגבלו בשימוש בהם, במיוחד במשטרי טיפול כרוניים, ע"י התפתחות סובלנות. סביר להניח שזה לא יהיה תכונה של ניהול חנקתי אורגני אבל צריך אישור ניסיוני נוסף. לא ברור על סמך מחקר אקוטי זה במינון יחיד אם מתן כרוני ישמור על ויסות זרימת הדם משופר, אך יש לשקול נתרן חנקתי לניסויים עתידיים בהתחשב בנתונים המבטיחים עד היום. עבור כל הגורמים שהוכח כי הם מחזירים את זרימת הדם הרגילה בעקבות פעילות, שיקול חשוב הוא האם זה מתורגם לשריר השלד הדיסטרופי המשומר ולהאטת התקדמות המחלה.


ארגינין ניוון שרירים l-arginine

מספר מחקרים פרה-קליניים העריכו את השימוש ב- l-arginine בעכברי MDX. המחקר הראשון השתמש בשתי שיטות מסירה שונות לניהול ה- l-arginine לעכברי mdx; זריקות תוך-רחמיות יומיות (400 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום) למשך 28 יום ומשאבות אוסמוטיות במינונים של 200 ו -400 מ"ג / ק"ג משקל גוף ליום של ארגינין במשך ארבעה ושמונה שבועות. כל טיפול הושווה לבקרת מלוחים. הגרעין המרכזי היה ללא שינוי עם הטיפול ב- L-arginine בן ארבעה שבועות; עם זאת, סיבים מיוביים של Evans Blue Dye חיוביים הופחתו בשריר הארבע ראשי. הטיפול ב- l-arginine לא שינה באופן משמעותי את הפרמטרים התפקודיים איזומטריים, כוח טטני מרבי או כוח ספציפי בארבע ראשי. מעניין ששריר ה- EDL מעכברי ה- MDX שטופלו ב- l-arginine הוגן מפני פגיעה הנגרמת מכיווץ שכן הירידה בכוח הייתה פחותה משמעותית ב- EDLs מעכברי MDX שטופלו ב- L-arginine בהשוואה ל- EDL של עכברים MDX שקיבלו טיפול בתמיסת מלח. חלבון האוטרופין הכולל הוגדל בכ- 21% ע"י l-arginine והיה אוטרופין מוגבר בסרקולמה, דבר המצביע על כך שההשפעות הטיפוליות יכולות להיות כתוצאה מפיצוי מאטרופין.


מחקר שני השווה את ההשפעות של l-arginine בשילוב עם deflazacort של סטרואידים, עם deflazacort לבדו ופלצבו בעכברי mdx בני ארבעה שבועות. Deflazacort ניתנה תת עורית (1.2 מ"ג / ק"ג / יום במתיל-צלולוזה) ו- l-arginine ניתנה במי השתייה (בריכוז של 0.375% w / v). עכברים טופלו במשך 21 יום ונקודות הסיום היו כדלקמן: פרוטוקול 1: חריף, לאחר 24 שעות של פעילות גופנית מרצון; פרוטוקול 2: פעילות קצרה, 24 שעות של פעילות גופנית מרצון ואחריה החלמה של ארבעה ימים; ופרוטוקול 3: משטר הטיפול לטווח הארוך ואחריו שלושה חודשים ללא טיפול. בפרוטוקול לטווח הקצר, שיעור מקרי הסיב החיוביים של אוונס כחול צבע בריר הארבע ראשי היה הנמוך ביותר בקבוצת deflazacort plus l-arginine. ביטוי גנים של Myf5 שימש כמדד להתחדשות. Myf5 הופחת משמעותית על ידי טיפול ב- deflazacort, והופחת עוד יותר בקבוצת deflazacort plus l-arginine. לבסוף בפרוטוקול לטווח הארוך העכברים שטופלו ב- deflazacort התרוצצו ~ פי 2.5 מקבוצת הפלצבו, והקבוצה שטופלה ב- deflazacort בתוספת l-arginine רצה רחוק יותר מאלו שטופלו ב- deflazacort בלבד. מחקר זה השתמש רק באוונס בלו דיי למדידת נזק ולא מדד נמק או פיברוזיס.


מחקר אחר ניהל l-arginine (200 מ"ג / ק"ג משקל גוף) תוך-פריטונאלי לעכברי mdx בני חמישה שבועות למשך שבועיים. ניתוח היסטולוגי של הסרעפת גילה ירידה של 20% בנמק ועלייה בכמות סיבי המינור המתחדשת, דבר שמעיד ע"י גרעין מרכזי. ציטוקינים דלקתיים TNFα, IL-1β ו- IL-6 הופחתו בסרעפת mdx שטופלה ב- l-arginine בהשוואה לקבוצת mdx שטופלו במלח. חלבון האוטרופין הוגדל פי 1.5-2 פי טיפול ב- l-arginine; עם זאת, הביטוי של nNos היה ללא שינוי. מחקר זה העריך רק את הסרעפת; אף אחד משרירי הגפיים האחוריות לא נבדק לגבי שינויים בפתולוגיה.


מחקר פרה-קליני סופי העריך את ההשפעות של ארגינין בוטיראט (250 מ"ג לק"ג ליום הניתן תוך-רחמי) לבד ובשילוב עם פרדניזון (1 מ"ג / ק"ג ליום בכדורים תת-עוריים בשחרור איטי) בעכברי MDX בני שלושה חודשים עבור שישה חודשים. הטיפולים הושוו לבקרת מלוחים ולפרדניזון בלבד. חוזק האחיזה הקדמי השתפר משמעותית בעכברי ה- mdx שטופלו בארגינין ובקבוצת הטיפול המשולבת (פרדניזון בתוספת ארטינין בוטיראט) בהשוואה לבקרות שטופלו במלח. פיברוזיס הצטמצם באופן משמעותי בגסטרוקנמיוס של עכברי MDX שטופלו בארגינין בוטיראט והיה ללא שינוי הן בפרדניזון והן בטיפול בארגינין בתוספת פרדניזון. קריאטין קינאז בסרום היה דומה בשלוש הקבוצות, דבר המצביע על כך שהפתולוגיה אינה מופחתת משמעותית בטיפול בארטינין בוטיראט. בנוסף, לא היו הבדלים משמעותיים בהיסטולוגיית הלב או בתפקוד הלב עם ארטינין בוטיראט או טיפולים משולבים.


בסך הכל מחקרים פרה-קליניים אלה מראים כי ל- l-arginine יכול להיות תועלת מסוימת ב- DMD; וככזה נערך ניסוי קליני עם הוכחה מושג פתוח, מרכזי יחיד, כדי לבדוק אם l-arginine סיפק לחולי DMD יתרונות טיפוליים כלשהם. חמישה חולי DMD אמבולנטיים בגילאי 7 עד 10 שנים טופלו בשילוב של l-arginine (3 × 2.5 גרם ליום) ומטפורמין (2 × 250 מ"ג ליום) למשך 16 שבועות. חלבוני שרשרת הובלת אלקטרונים מיטוכונדריאלית הועלו בקבוצת הטיפול והמתח החמצוני הופחת. מדדי תפקוד מוטורי ומרחק הליכה ממוצע של 2 דקות השתפרו בארבעה מתוך חמשת המטופלים שטופלו; עם זאת, המטופל הוותיק והנפגע ביותר המשיך לרדת למרות הטיפול.

השימוש בתורמים NO לשיקום איתות NO בשריר דיסטרופי הוא אטרקטיבי מכיוון שהם מתקנים ליקויים בוויסות כלי הדם ויכולים גם לפעול לעיכוב deacetylases היסטונים המשפרים בידול והתחדשות. זה צריך להיות מאוזן על ידי הפוטנציאל להיפר-ניטרוסילציה של קולטני ריאנודין שיכולים להפחית את יכולת ייצור כוח השרירים. חשוב לציין, שאף אחת מהאפשרויות הטיפוליות הללו לא מתקנת את הלוקליזציה של nNOS לסרקולמה אלא נראה שמשפרת את פעילות ה- nNOS הציטוזולית. אף על פי כן התערבויות המגדילות את NO שמקורן בשרירים הן בעלות פוטנציאל טיפולי.


טאורין ניוון שרירים

מחקרים אחרונים מראים כי נוגדי חמצון מקדמי ציסטאין כגון N-acetyl cysteine ​​(NAC) ו- l-2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) מפחיתים את הדיסטרופתולוגיה במודל העכבר mdx של DMD. יתרון טיפולי זה מתרחש ככל הנראה באמצעות סינתזה מוגברת של חומצת האמינו טאורין. כדי לבדוק אם תוספת ישירה לטאורין תועיל בעכברי mdx, טופלו עכברים בני 18 יום עם 2% טאורין במי השתייה במשך 24 יום. משטר תוספי טאורין זה הביא לעלייה של פי 1.2 בתכולת הטאורין בשריר ה- MDX ולעלייה פי ארבעה בכבד ה- MDX. תוספי טאורין בעכברי mdx הביאו לשיפור משמעותי בכוח האחיזה, החזרת התפקוד לרמות wildtype, ושחזרו משמעותית פרמטרים של תפקוד שרירי ex vivo בשריר EDL כולל כוח ספציפי, זמן לשיא כוח ומחצית זמן הרפיה. כוח העווית בשיא וקצב ייצור הכוח המרבי לא שונו באופן משמעותי. בסך הכל תוצאות אלו מבטיחות מאוד ומעודדות מחקרים עתידיים על השפעות תוסף טאורין לטיפול ב- DMD. פרופיל הבטיחות של תוספי טאורין מוגבל למדי; עם זאת, מחקר אחד הראה השפעה שלילית חמורה כאשר מטופלים במינונים גבוהים (200 מ"ג / ק"ג ליום) למשך עד 50 חודשים. חולה אחד נזקק לאשפוז בגלל היפרסומניה, וחולים אחרים סבלו מתופעות לוואי קלות יותר כללו עייפות מתונה, ישנוניות, שינוי קוגניטיבי ונדודי שינה קלים. מאחר שתופעות לוואי אלו התרחשו במינונים גבוהים נדרש מחקר נוסף לפני שניתן להמליץ ​​על תוספים.


ויטמין די ניוון שרירים

ויטמין D הוא מרכיב מרכזי לבריאות העצם והוא מתקבל מהתזונה (קיים בעיקר דגים שומניים או מזונות מועשרים בויטמין D כגון חלב, חלב סויה ומיץ תפוזים) או ניתן לסנתז אותם בגוף ע"י המרת 7-דה-הידרוכלסטרול הקיים העור בעקבות חשיפה לאור אולטרה סגול (UV). ויטמין D מקדם את ספיגת הסידן מהמעי הדק. המטבוליט של ויטמין D הפעיל, 1,25D נקשר לקולטן ויטמין D בתאי המעי וממריץ היווצרות קלבינדין הקושר סידן ומשפיע על תעלות הסידן. שימוש ארוך טווח בקורטיקוסטרואידים מזיק לבריאות העצם מכיוון שהם מגבירים את אובדן הסידן בשתן ומפריעים לחילוף החומרים בויטמין D. מכיוון שכ- 78% מחולי ה- DMD לוקים בויטמין D, מומלץ לחולים להוסיף גם סידן וגם ויטמין D כדי לשמור על בריאות העצם ולמנוע שבר. נתונים של דושן קונקט, רישום חולים מקוון שבו מטופלים מדווחים על עצמם על נתונים, גילו כי תוספי ויטמין D הגדילו באופן משמעותי את ההסתברות ללכת בגיל 12. בנוסף, מחקר שני העריך את היעילות של קלצידיאול (25-OH ויטמין D3) והתאמת צריכת הסידן ב -33 חולי DMD (בגילאים 5 עד 15 שנים) שעברו לפחות שישה חודשים של טיפול בקורטיקוסטרואידים. חולים נצפו במשך שנה אחת ואז עברו שנתיים של טיפול בקלצידיאול (0.8 מק"ג לק"ג ליום) (בתוספת התאמת צריכת הסידן התזונתית לקצבה היומית המומלצת בעולם). במהלך שנת התצפית, רמות הסידן היו נמוכות מהרגיל; עם זאת, ערכים אלה הועלו לרמות נורמליות בסוף הטיפול בקלצידיול. באופן דומה, רמות 25-OH D הועלו משמעותית עם הטיפול. בתחילת הדרך ובמהלך שנת התצפית, סמני ספיגת עצם כולל קולגן בשתן סוג 1 צולב N-telopeptide (NTx) וקולגן מסוג C cross-cross C-telopeptide (CTx) היו גבוהים מהרגיל; עם זאת, שניהם הצטמצמו משמעותית עם הטיפול בקלצידיאול. תכולת מינרל העצם (BMC) וצפיפות המינרלים העצם (BMD) ירדו במהלך תקופת התצפית; עם זאת, לאחר הטיפול ל- 22 חולים הייתה עלייה משמעותית ב- BMC. בסך הכל תוצאות אלו מעודדות מאוד את המטופלים ומצביעות על כך שעליהם להוסיף ויטמין D וסידן כדי לשמור על בריאות העצם ולעכב את אובדן האמבולציה.


לבסוף, מחקר רטרואקטיבי על פני תקופה של 16 שנים בין השנים 1998 עד 2014 העריך את יעילות תוספי ויטמין D ב- DMD [261]. הם מצאו כי למרות המלצות לחולי DMD להשלים ויטמין D, עדיין קיימת שכיחות גבוהה של מחסור / אי ספיקה בויטמין D בחולי DMD. בנוסף הם בדקו את מנות התחזוקה הבאות של ויטמין D: מדי יום (200, 400, 800, 1000 או 1500 IE) או מדי שבוע (3000 או 6000 IU). הממצאים העיקריים היו כי מינון 1500 IU נדרש להשגת רמות ויטמין D בסרום אופטימליות של 25 (OH) D. יתר על כן, משטר חידוש של 6000 IU מדי יום למשך שלושה חודשים השיג רמות ויטמין D אופטימליות אצל 84% מהחולים לעומת 52% בלבד ב- 3000 IU ליום. המסקנה העיקרית של מחקר זה הייתה כי המטופלים זקוקים לניטור אחת לחצי שנה בכדי לשמור על רמות ויטמין D בסרום מיטביות. בסך הכל תוצאות אלו מעודדות מאוד את המטופלים להשלים ויטמין D כדי לשמור על בריאות העצם ולמנוע אובדן אמבולציה הקשורה לשבר.

חשוב לציין כי תעשיית התוספים אינה מוסדרת ע"י ה- FDA (ארה"ב) או TGA (אוסטרליה) ולכן יצרני התוספים אינם צריכים לעמוד בדרישות המחמירות שעליהן תעשיית התרופות צריכה לעמוד. מחקרים רבים הדגישו את הצורך בתוספי תזונה, במיוחד אלה המתקבלים ממדינות שאינן מערב, כדי לעמוד בתקני הבטיחות והמינון. כמו בכל תרופה, לתרופות יש אינטראקציה עם התרופות הנוכחיות, ולכן על הרופא הראשוני לוודא ולאר תוסף בחולי DMD.

מסקנות

תוספי תזונה לא ירפאו ניוון שרירים דושן, יכול להיות שיש להן פוטנציאל משמעותי כטיפולים משלימים נגד פעולה של ההשפעות המזיקות של דלקת כרונית או מתח חמצוני. למספר תכשירים תזונתיים יש תועלת קלינית ומחקר נוסף על הפוטנציאל הטיפולי שלהם לטיפול ב- DMD מוצדק. בעוד שהקורטיקוסטרואידים הם הסטנדרט הטיפולי הנוכחי לטיפול ב- DMD ויכולים להאריך את אמבולציה ותפקוד שרירים, חולים רבים חווים תופעות לוואי שליליות חמורות. 

אם תוסף תזונה יכול לייצר יתרונות טיפוליים דומים לקורטיקוסטרואידים ללא תופעות לוואי שליליות, היא עשויה לספק לחולי DMD רבים איכות חיים משופרת וכן להפחית עלויות הקשורות לביקורים חוזרים בבית חולים לצורך מעקב וטיפול בתופעות לוואי הנגרמות על ידי סטרואידים. כדי שזה יקרה, המחקר צריך להתמקד בביצוע מחקרים עמוקים ובודקים של עמיתים באמצעות תרכובות בעלות הכשרון מדעי ובכך להפריד בין האמין לבין ההשערה האנקדוטלית.


מקור: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5133099

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18254031

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15642897

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17485648

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10951436

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15639702/


יום חמישי, 22 באוקטובר 2020

NF-kB ציטוקינים דלקתיים ניוון שרירים

NF-kB ואיתות ציטוקינים דלקתיים: תפקיד בניוון שרירי השלד.

אטרופיה (ניוון) היא סימן ההיכר הקלאסי למגוון הפרעות המשפיעות על שרירי השלד, החל מדיסטרופיות תורשתיות, מיופתיות דלקתיות נרכשות, הזדקנות (סרקופניה) ומחלות במסכנות חיים (אלח דם). 


אובדן מסת השריר והתפקוד במקרים אלה קשור למוגבלות, לאיכות חיים ירודה ובמקרים מסוימים לתמותה. 

המנגנונים העומדים בבסיס ניוון השרירים מורכבים מאוד. 

המחקר הוכיח תפקיד חשוב של ציטוקינים דלקתיים, כגון: tumour necrosis factor-alpha או בקיצור: TNF-α, בתיווך של חמצן תגובתי (ROS) יצור פירוק שרירים. 

בנוסף הפעלת גורם השעתוק גורם גרעיני NF-κB מהווה גורם מפתח בתהליכים של ניוון שרירים. 

המשמעות של NF-κB כגורם מפתח במחלת ניוון שרירים הודגשה ע"י מספר מחקרים in vivo, שהוכיחו כי טיפולים ממוקדי NF-κB יכולים לאזן מצב של ניוון שרירים.



הידע הנוכחי על תפקידם של ציטוקינים (TNF-α) ו- NF-κB באובדן מסת שריר ותפקודם כנקודות מבט לקראת מחקר עתידי וטיפולים פוטנציאליים למאבק בניוון שרירים.


מקור: Adv Exp Med Biol . 2018;1088:267-279. doi: 10.1007/978-981-13-1435-3_12.


יש לציין כי גם כורכומין וויטמין C מדכאים את פעילות ה- NF-κB. 

תכשירים נוגדי TNF-α הנמצאים בשימוש שכיח, הם: 

Remicade‏ (Infliximab)

Humira‏ Adalimumab

Enbrel‏ (Etanercept)

Cimzia‏ (Certolizumab)


יום שבת, 7 ביולי 2018

כורכומין ודושן ניוון שרירים

בשנים האחרונות הרפואה המשלימה נעשית פופולארית יותר ויותר. מגמה זו לא חמקה מקהילת הניוון שרירי הדושן, מחקר אחד שהראה כי 80% מהמטפלים סיפקו לחולי הדושן רפואה משלימה בשילוב עם הטיפולים המסורתיים. 
נתונים סטטיסטיים אלה נוגעים לכך שתוספים רבים נלקחים על סמך עדויות "אנקדוטליות" בלבד. חומרים תזונתיים רבים נחשבים להשפעות אנטי דלקתיות או נוגדי חמצון
בהתחשב בכך שהפתולוגיה הדיסטרופית מחמירה בגלל דלקת ומתח חמצוני, לתוספים הנ"ל יכול להיות יתרון טיפולי לניוון שרירים מסוג דושן (Duchenne Muscular Dystrophy או בקיצור DMD). 

שריר השלד של חולים עם דושן ניוון שרירים ועכברים mdx מראים פעילות מוגברת של גורם שעתוק NF-kappaB (גורם גרעיני- kappaB, אן-אף-קפא-בי), אשר עשוי לשחק תפקיד בתהליך הקטבולי של השרירים, כלומר פירוק השרירים.

מדדנו את פעילות שריר השלד NF-kappaB בעכברי mdx בשלושה גילאים (10 ימים, 4 שבועות ו -8 שבועות) כדי לבדוק את ההשערה שפעילות NF-kappaB מוגברת באופן תלוי-גיל בעכברים אלה.

בנוסף, בדקנו את ההשערה כי הפעילות NF-kappaB עשויה להיות מופחת בשרירי השלד של עכברי mdx עקב השימוש  בתוספת תזונה כורכום (1% w / v) או ע"י התעייפות בהתכווצויות השרירים.

מצאנו כי פעילות NF-kappaB הייתה מוגברת בגיל 4 ו- 8 שבועות אך לא ב-10 ימים, ויצרה עיכוב בעייפות עקב התכווצויות השרירים בקבוצה שקיבלה כורכומין.

אנו מסיקים כי פעילות NF-kappaB מוגברת בשרירי השלד הדיסטרופיים הקשור לגיל ועמידה בפני עיכוב באמצעים פיזיולוגיים ופרמקולוגיים.

ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם תפקיד של הפעלת NF-kappaB בבדיקת שריר דיסטרופית, אך מעידים על כך שהתערבויות צפויות כגון פעילות גופנית או מעכבים של הצעדים המוקדמים במסלול ההפעלה NF-kappa עשויים שלא להיות יעילים וכי יש צורך במחקרים ממוקדים כדי לזהות רומן חדש אסטרטגיות טיפוליות.

יום שישי, 15 ביוני 2018

בטא-אלנין לפיתוח גוף

בטא אלנין חומצת אמינו לפיתוח גוף, קרנוזין, עם קובי עזרא Ph.D,

תודה לאתר: http://diet2all.net

בטא-אלנין היא חומצת אמינו לא חיונית המיוצרת באופן טבעי בגופנו. בטא-אלנין מסייעת בייצור קרנוזין - שהוא די-פפטיד המורכב משתי חומצות אמינו). תרכובת הנ"ל שמשחקת תפקיש חשוב בסיבולת השרירים בעצימות גבוהה.



יום שישי, 27 באפריל 2018

שברים בדושן ניוון שרירים וחסר בויטמין D

שבר בעצמות של הסובלים מדושן ניוון שרירים, היסטוריה טבעית וחסרים בויטמין D.

המחקר הנוכחי בחן את ההיסטוריה הטבעית של רמות השברים בחולי ניוון שרירים דושן וויטמין D, הריי שידוע שהם פגיעים וחשופים יותר לאוסטיאופורוזיס ולשברים עקב כך.

אנליזה רטרוספקטיבית בקבוצה של 48 חולים עם דלקת שרירים בדושן גילתה שכ- 43% מהחולים חוו שבר אחד.
הסתברות השבר בגילאי 6, 9, 12 ו- 15 שנים היו 4%, 9%, 31% ו- 60% בהתאמה, מואצים סביב הזמן של אובדן אמבולציה (ממוצע גיל 11.8 ± 2.7 שנים).

טיפול כרוני בקורטיקוסטרואידים בכ- 69% מהחולים והיה קשור לכל שברים בחוליות. היסטוריה של מחסור בויטמין D התרחשה בכ- 84% ו- 35% היו חסרים. למרות תוספת כרונית של ויטמין D, עדיין כ- 38% נותרו חסרים.
תוצאות אלו מראות כי אוסטאופורוזיס ושברים נותרו עדיין החששות מרכזיים בניוון שרירי דושן. בריאות העצם צריך להיות מותאם היטב לפני אובדן של הניידות, אך רמות הנוכחיות של תוספי ויטמין D עשויות להיות בלתי תקינות בהתחשב ברמות גבוהות של מחסור.

מקור: J Child Neurol. 2016 Aug;31(9):1181-7. doi: 10.1177/0883073816650034. Epub 2016 May 24.


יום רביעי, 25 באפריל 2018

ויטמין D מינונים להשיגת רמות אופטימליות בנים עם דושן ניוון שרירים

הערכת היעילות של ויטמין D חידוש ותחזוקה מינונים נדרש להשיג רמות אופטימליות בנים עם דושן ניוון שרירים (DMD).

נבדקו רמות של ויטמין די 25 (OH) במקביל נאספו מתוך סקירה רטרוספקטיבית מקרים של בנים עם דושן ניוון שרירים במרכז נוירומוסקולרי בדובוביץ. רמות ויטמין D היו בחסר ב <25 nmol / L, לא מספיק ב 25-49 nmol / L, רמה נאותה ב- 50-75 nmol / L ורמה אופטימלית ב- 75 nmol / L.

להלן תוצאות הבדיקות
ב-617 דגימות של ויטמין D היו זמינים מ- 197 בנים (טווחי גיל 2-18) -69% מאנשים על גלוקוקורטיקוסטרואידים. ויטמין D- בבנים (154 דגימות) הראו מחסור ב-28%, חוסר יעילות ב- 42%, רמות נאותה ב- 24% ואת רמות אופטימליות ב- 6%.
קבוצת ויטמין D המשולמת (463 דגימות) נבדקה תוך שימוש במינונים שונים של תחזוקה.
שלושה חודשים מינון יומי של 3000 IU (ב-23 דגימות) או 6000 IU (37 דגימות) השיגו רמות אופטימליות ב- 52% ו- 84%, בהתאמה.
182 דגימות שנלקחו ב- 400 IU הראו מחסור ב- 19 (10%), חוסר יעילות ב- 84 (47%), רמות נאותות ב- 67 (37%) ורמות אופטימליות ב- 11 (6%). 97 דגימות שנלקחו על 800 IU הראו חוסר ב- 2 (2%), חוסר יעילות ב- 17 (17%), רמות נאותה 56 (58%) ורמות אופטימלי ב- 22 (23%). 81 דגימות היו על 1000 IU ו- 14 דגימות ב- 1500 IU, עם רמות אופטימליות ב- 35 (43%) ו- 9 (64%), בהתאמה. לא נראה רמה רעילה (ברמה הגבוהה ביותר 230 nmol / L).

המסקנות:
השכיחות של מחסור בוויטמין D וחוסר יעילות בדושן ניוון שרירים הוא גבוה. משטר שסייע לחידוש המאגרים היה  חודשיים של 6000 IU ותחזוקת תחזוקה של 1000-1500 IU / day היה קשור לרמות ויטמין D אופטימליות.
בנתונים אלה יש השלכות חשובות על מיטוב ויטמין D מינון בדושן ניוון שרירים.

פורסם ע"י BMJ פרסום הקבוצה מוגבלת. http://www.bmj.com/company/products-services/rights-and-licensing/

מקור: Arch Dis Child. 2016 Oct;101(10):957-61. doi: 10.1136/archdischild-2015-308825. Epub 2016 May 31.