הפרעות בשרירים ובמתח החמצוני ומטרות טיפוליות בתחילת מיופתיה

הפרעות בשרירים בשרירים ובמתח החמצוני כפאוטומכאניזמים ומטרות טיפוליות בתחילתו של מיופתיה.

בשל פעילותם הקבוצתית וצריכת החמצן הגבוהה והשיעור המטבולי שלהם, שרירי השלד ממשיכים לייצר רמות מתונות של חמצן תגובתי ומינים חנקן (reactive oxygen / nitrogen species או בקיצור: ROS / RNS), אשר גוברים במהלך פעילות גופנית ונאגרים ע"י מערכות נוגדות חמצון מרובות כדי לשמור על הומאוסטזיס.

חוסר איזון בין ייצור ROS / RNS לבין חיסול גורם ללחץ חמצוני (oxidative stress או בקיצור: OxS), אשר מעורב התהליכי זקנה ובמחלות רבות אחרות, כמו סרטן, סוכרת או פירוק שרירים הקשור לגיל (סרקופניה).

המחקר של ההומאוסטזיס לחיסול בשריר נפגע מחוסר יכולתו, ע"י גורמים רבים המשפיעים על אמצעים טכניים של Oxs וע"י תפקידים חשובים של ROS / RNS במסלולי איתות ותגובות הסתגלות לצמצום ומאמץ שרירים, אשר מקשים על הגדרת סף בין פיזיולוגי איתות ותנאים פתולוגיים.

בשנים האחרונות פותחו כלים חדשים המסייעים ללימוד מנגנוני מפתח אלה, ודה-רגולציה של הומאוסטזיס של חימצון התפתחה כמנגנון פתוגני מפתח ויעד טיפולי פוטנציאלי במצבים שרירים.
במיוחד במקרה של הופעת מיופתיות מוקדמות, מחלות שריר גנטיות המופיעות מלידה או בילדות מוקדמת עם חולשת שרירים המפריעה לאמבולציה ולעתים קרובות עם כשל לבבי או נשימתי המוביל למוות בטרם עת.
ליקויים בירושה של רדוקטאז selenoprotein N ב- MyPathy הקשורות SEPN1 מוביל כרוני Oxs ממוצא מונוגני כמו pathomechanism המחלה העיקרית.
במחלות מיופתיה הקשורות למוטציות של גנים עם קידוד ערוץ סידן RyR1, חלבון מטריקס קולגן VI או דיסטרופין חלבון סרקולמלי (בדושן ניוון שרירים), OxS זוהה כמנגנון פתופיזיולוגי משני רלוונטי.
אוקס מהווה מטרה טיפולית מעניינת לתנאים חשוכי מרפא אלה, ולאחר תיקון פרה-קליני של הפנוטיפ של התא או החייתיות, הניסויים הקליניים הראשונים עם נוגדי החמצון אנ-אצטיל-ציסטאין ​​(הקשורים ל- SEPN1 ו- RYR1) או epigallocatechin -Gallate (דושן ניוון שרירים) הושקו לאחרונה.

בסקירה זו, אנו מספקים סקירה של המנגנונים המעורבים רגולציה תקנה בשרירי השלד, כלים טכניים זמינים למדוד הומאוסטזיס שחזר בתאי השריר, בסיסים של Oxs כמו המנגנון הפתולוגי הראשוני או המשני בתחילת מיופתיות וניסויים קלינים חדשנים עם חומרים נוגדי חמצון אשר נמצאים כעת בתהליך עבור אלה עד כה untreatable מחלות שריר אינפנטיליות.
ההתקדמות בידע שלנו על פגמים בהומיאוסטזיס בשרירים נדירים אלה עשויה להיות שימושיות כפרדיגמת מודל להבנת וטיפול במצבים אחרים בהם Oxs מעורב, כולל תנאים נפוצים בעלי השפעה סוציו-אקונומית כגון עמידות לאינסולין, קחקציה, השמנה, סרקופניה או הזדקנוּת.

מקור: Semin Cell Dev Biol. 2017 Apr;64:213-223. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.08.003. Epub 2016 Aug 12.

הערכה טרום קלינית בחומצת אמינו אנ-אצטילציסטאין ​​מגלה תופעות לוואי במודל עכבר mdx - דושן ניוון שרירים

הערכה טרום קלינית של אנ-אצטילציסטאין (N-acetylcysteine) ​​מגלה תופעות לוואי במודל עכברי mdx דושן ניוון שרירים.

ניוון שרירים דושן (DMD) היא מחלת שריר היוצרת פירוק שרירים מהיר, מחלה הקשורה לתגובת דלקת מוגברת ומתח חמצוני.
נוגד החמצון אנ-אצטילציסטאין - N-acetylcysteine ​​(או בקיצור: NAC) הוצע כגורם התערבות טיפולית עבור בנים הסובלים דושן ניוון שרירים, אל השפעות שליליות אפשריות של אנ-אצטילציסטאין שלא נחקרו באופן נרחב.

השתמשנו בעכברי mdx צעירים (6 שבועות) כדי לחקור את היכולת של תוספי אנ-אצטילציסטאין (2% במי השתייה במשך 6 שבועות) כדי לשפר את תפקוד השרירים הדיסטרופים ולחקור אודות ההשפעות המערכתיות של הטיפול באנ-אצטילציסטאין.

טיפול באנ-אצטילציסטאין שיפר את האפקט המנרמל של תפקוד השרירים, והוריד את ההתגובה דלקתית והסטרס החמצוני, אך בנוסף הפחית משמעותית את משקל הגוף, משקל השרירים ומשקל הכבד.

תופעות לוואי משמעותיות בלתי צפויות של אנ-אצטילציסטאין על משקל הגוף והשרירים מעידות על כך שהפרשנות של תפקוד השרירים על בסיס אמצעי כוח צריכה להיעשות בזהירות ובשיקול דעת זהיר כאשר מציעים את השימוש באנ-אצטילציסטאין כטיפול לנערים צעירים במחלת דושן ניוון שרירים - DMD.

דושן ניוון שרירים (DMD) היא גורמת לחולשת ופירוק שרירים, מחלה המתאפיינת בחולשה שרירים חמורה, נמק, דלקת וסטרס חמצוני.
נוגדי חמצון N-acetylcysteine ​​(אנ-אצטילציסטאין) הוצע כהתערבות תרפויטית פוטנציאלית בעבור בנים הסובלים מדושן ניוון שרירים.
בדקנו את הקיבולת של אנ-אצטילציסטאין כדי לשפר את תפקוד השריר הדיסטרופי במודל של עכברי mdx - דושן ניוון שרירים. עכברי mdx צעירים (6 שבועות) ולא דיסטרופית C57 עכברים שקיבלו 2% אנ-אצטילציסטאין במי השתייה במשך 6 שבועות הושוו עם עכברים שלא טופלו.
כוח האחיזה ומשקל הגוף נמדדו אחת לשבוע, לאחר 12 שבוע הם הורדמו extensor digitorum longus (EDL) השרירים עברו ניתוח פונקציונלי ודגמו רקמות עבור ניתוחים ביוכימיים.
בהשוואה לעכברים שלא טופלו, כוח האחיזה הממוצעת (SD) מנרמל היה גבוה יותר באופן משמעותי בעכברי mdx שטופלו ב- אנ-אצטילציסטאין [3.13 (0.58) לעומת 4.87 (0.78) g משקל גוף (bw) -1; P <0.001] ועכברים C57 [3.90 (0.32) לעומת 5.32 (0.60) g bw-1; P <0.001]. כוח ספציפי מרבי היה גדול יותר משמעותית בשרירי mdx שטופלו ב- אנ-אצטילציסטאין [9.80 (2.27) לעומת 13.07 (3.37) N cm-2; P = 0.038].
כוח מוגבר בעכברי mdx היה קשור לירידה בחמצון thiol (תרכובת אורגנוסולפתי) ודלקת בשרירים המהירים, והגדילה פעילות סינתז ציטראט בשריר איטי.
חשוב לציין, אנ-אצטילציסטאין נפגע משמעותית במשקל הגוף בשתי זנים של עכברים צעירים גדל, וכן ירידה במשקל הכבד בעכברים C57 ומשקל שריר בעכברים mdx.
ההשפעות השליליות האפשריות של אנ-אצטילציסטאין מדגישות את הצורך בזהירות כאשר מפרשים שיפורים בתפקוד השרירים על בסיס אמצעי המנרמל כוח פיזי, ויש להתחשב בזהירות בהשפעות אלו כאשר מציעים אנ-אצטילציסטאין כטיפול פוטנציאלי לנערים צעירים הסובלים מדושן ניוון שרירים.

מקור: J Physiol. 2017 Dec 1;595(23):7093-7107. doi: 10.1113/JP274229. Epub 2017 Sep 30.

ויטמין C במבנה השריר ונוירונים בדושן ניוון שרירים

משלימה תזונתית עם חומצה אסקורבית (ויטמין C) במורפולוגיה (צורת מבנה) של השכבת השרירים ונוירונים אציטילכולין תגובתי במעיים של עכברים mdx.

דושן ניוון שרירים - Duchenne Muscular Dystrophy היא הפרעה גנטית המאופיינת על ידי היעדר חלבון דיסטרופין, גרימת מיופתיה חמורה מן העליות של מתח חמצוני.
מחקר זה נועד להעריך את ההפרעות שהתרחשו בשכבת השרירים ובנוירונים העכבריים אציטילכולין (ACHE-r) של במעיים של עכברי mdx, ואת ההשפעות של תוספת חומצה אסקורבית (ascorbic acid) בשני המרכיבים.
30 עכברים זכרים C57BL / 10, ו- 30 עכברים זכר C57BL / 10Mdx הופרדו על פי הגיל והטיפול (n = 10 / group): קבוצת שליטה 30 יום (C30); קבוצה דיסטרופית בת 30 ימים (D30); קבוצת ביקורת בת 60 ימים (C60); 60 ימים דיסטרופי הקבוצה (D60); קבוצת ביקורת בת 60 ימים בתוספת חומצה אסקורבית (CS60); ו- 60 ימים בן קבוצת דיסטרופית בתוספת חומצה אסקורבית (DS60).
בעלי החיים היו מורדמים, ואיזור האיליאום במעיים נאסף ועובד.
עובי שכבת השרירים ואזור שריר החלק של דיאלומה היו נמוכים יותר בקבוצות דיסטרופיות, בעיקר בקבוצת D30.
קבוצת DS60 הראתה את עובי שכבת השרירים הדומה ל- C60. הצפיפות של נוירונים ACHE-r של מקלעת העין מינטרי  היה נמוך יותר D30 בעלי חיים; עם זאת, זה היה דומה אצל בעלי חיים של 60 יום ללא טיפול (C60 ו D60) וגבוה ב- DS60.
פרופיל תא הגוף אזור של נוירונים ACHE-R היה דומה C30-D30 ו C60-D60; עם זאת, זה היה גבוה יותר ב DS60. דושן ניוון שרירים גרמה נזק לשרירי המעי הגס, וחומצה אסקורבית מנע את ההפסד הנוירוני של ACHE-r.

מקור: Auton Neurosci. 2017 Jul;205:57-66. doi: 10.1016/j.autneu.2017.05.001. Epub 2017 May 17.

קוורציטין עשוי להגן על שרירים במחלת ניוון שרירים

לטווח ארוך בקוורציטין (Quercetin) בתזונה עשויה להגן חלקית על שרירי השלד דיסטרופלי.

דושן ניוון שרירי של דושן (DMD) נובע מפגיעה גנטית בגן הדיסטרופין הגורם לנזק שריר פרוגרסיבי.

הפעלה מסלול PGC-1α משפר את תפקוד השרירים ומקטין פגיעה פתולוגית-היסטולוגית (histopathological). לכן שיערנו כי מחלה קלה הנמצאת בשרירי הגפיים של עכברי mdx עשויה להיות קשורה להגנה על קוורצין בתיווך של שריר דיסטרופי באמצעות הפעלת מסלול PGC-1α.
כדי לבדוק את השערה זו נמדדו תפקודי השרירים ב- soleus וב- EDL מ-14 חודשים של C57, mdx ו- mdx שטופלו בקוורציטין (mdxQ, 0.2% בהעשרה תזונתית) במשך 12 חודשים.
קוורציטין הפך 50% מההפסדים הקשורים למחלות במתח מסוים ועמידות העייפות נשמרה חלקית בסולוס.
המתח הספציפי והתנגדות לנזק שנגרם עקב התכווצות ב- EDL לא היו מוגנים ע"י הקוורציטין.
בהתחשב ברווח פונקציונלי בלעדי זה נבדקה בגישות היסטולוגית וביוכימית, עם זאת, בתוצאות היסטולוגית דיסטרופית השרירים לא השתפרו ע"י קוורציטין ומדוכא PGC-1α הפעלת מסלול לא גדל.
בדומה לתוצאות הסרעפת בעכברים אלה, הנתונים הללו מצביעים על כך שהיתרונות שניתנו לשריר דיסטרופי לאחר 12 חודשים של העשרת התזונת הערברים בקוורציטין היו בלתי נלאים.
הפעילות הספונטנית בסוף תקופת הטיפול הייתה גדולה יותר ב- mdxQ בהשוואה ל- mdx, המצביע על כך שעכברים שקיבלו קוורצטין היו פעילים יותר בנוסף לפעילות נמרצת יותר.
לפיכך, נצפה שימור קטן של תפקוד השרירים (מתח ספציפי) ופעילות גופנית ספונטנית מוגברת, בעיקר בהיעדר נזק לרקמות ב- mdxQ, עולה כי הקוורציטין כתוספת לתזונה עשוי להוות הגנה מסויימת.

מקור: PLoS One. 2016 Dec 15;11(12):e0168293. doi: 10.1371/journal.pone.0168293. eCollection 2016.

* קוורציטין (Quercetin) הינו פוליפנול צמחי מקבוצת הפלבונואידים, הנמצא בפירות רבים, ירקות, עלים ודגנים.
מקורות במזון לקוורציטין נמצא בבצל לסוגיו (בעיקר בסגול), בכמויות גבוהות ובעירית, פירות יער, שמן זית, תפוח עץ, תה ירוק, דובדבנים, ענבים אדומים, יין אדום, פירות הדר וכוסמת. באכילה מגוונת של המזונות הנ"ל ניתן לקבל 30-50 מ״ג קוורצטין בקירוב ליום.

טיפול בהורמון גדילה בדושן ניוון שרירים עקב הטיפול בגליקוקורטיקואידים

טיפול הורמון גדילה אצל בנים הסובלים מדושן ניוון שרירים עקב טיפול בגליקוקורטיקואידים.

מחקר זה העריך את היעילות והבטיחות של הטיפול בהורמון גדילה אצל בני נוער הסובלים מדושן ניוון שרירים המטופלים בגליקוקורטיקואידים.

סקרנו 39 בנים רצופים (ממוצע 11.5 שנים, 32 אמבולטורי) שטופלו בהורמון גדילה במשך שנה אחת /במשך תקופה של ארבע שנים.
בנים היו בטיפול סטרואידים על דפלזאקורט (Deflazacort) שניטל באופן יום-יומי או פרדניזון (ממוצע משך 5 ± 2.2 שנים, משטר מינון פרדניזון 0.75 מ"ג / ק"ג / יום שווה ערך).

התוצאות העיקריות היו מהירות הצמיחה וגובה Z-scores לגיל (גובה SD) בשנה. מהירות הגובה עלתה מ 1.3 ± 0.2 ל- 5.2 ± 0.4 ס"מ / שנה על הורמון גדילה (p <0.0001).
ירידה בהורמון טרום צמיחה בגובה SD (-0.5 ± 0.2SD / שנה) התייצבה בגובה SD -2.9 ± 0.2 על הורמון גדילה (p <0.0001).
כמו כן שיעור העלייה במשקל לא השתנה, בהורמון טרום צמיחה של 2.8 ± 0.6 ק"ג / שנה ו -2.2 ± 0.7 ק"ג לשנה בשנה. הירידה בתפקוד מוטורי הייתה דומה להורמון טרום צמיחה, ובשנה אחת. תפקוד הלב וכלי הדם לא השתנה. שלוש תופעות לוואי מנוסות. בדו"ח מקיף זה הראשון של הורמון הגדילה בדושן ניוון שרירים, הורמון הגדילה את הצמיחה בשנה, ללא השפעות מזיקות שנצפו על תפקוד נוירומוסקולרי וכלי דם.

מקור: Neuromuscul Disord. 2012 Dec;22(12):1046-56. doi: 10.1016/j.nmd.2012.07.009. Epub 2012 Sep 8.

ביוכימיה ופתולוגיית שרירים בעגלים המאובחנים בניוון שרירים תזונתי

קואגולולוגיה, פרופיל ביוכימי ופתולוגיית שרירים בעגלים המאובחנים עם ניוון שרירים תזונתי.

מטרת המחקר הייתה להסביר את המתאמים בין מחסור בסלניום, הפרעות ביוכימיות והמטוסטטיות, ואת התקדמות השינויים הפתולוגיים בעגלים שאובחנו עם ניוון שרירים תזונתי (nutritional muscular dystrophy או בקיצור: NMD).

המחקר בוצע על 20 עגלים עם תוספת של 8 מ"ל סלניום והכנת ויטמין E 20 עגלים עם סימפטומים של ניוון שרירים תזונתי.
דם נדגם מעגלים בגילאי 5, 12 ו- 19 ימים. ביום 19, דגימות של שריר הריך הדו-ראשי נאספו מ- 6 בעלי חיים בכל קבוצה עבור ניתוח histopathological.
פרמטרים של הדם הבאים נקבעו: PLT, PT, TT, APTT, פיברינוגן וריכוז D-dimer, פעילות Antithrombin III, גלוקוז, סלניום וויטמין E ריכוזים, פעילות של CK, LDH (קריאטין פוספוקינאז) ו- GSH-Px.

קטעי השרירים היו מוכתמים H & E ו- HBFP. טסיות הטסיות היו נמוכות משמעותית בעגלים עם סימפטומים של ניוון שרירים תזונתי.
לא נצפו הבדלים משמעותיים בפרמטרים לקרישת הדם בין הקבוצות.
עגלים חולים אובחנו עם היפרגליקמיה (רמת סוכר גבוהות בדם) ועלייה בפעילות האנזימים CK ו- LDH.

סלניום וויטמין E בריכוז הדם בסרום היו נמוכים משמעותית בקבוצת הניסוי יחד עם ירידה משמעותית בפעילות GSH-Px.

שינויים האופייניים לנמק - זנקר נצפו בשריר של החיות החולים. למיטב ידיעתנו זהו המחקר הראשון שבו נעשה ניסיון להסביר את הקשר בין מחסור בסלניום לבין שינויים במערכת הקרישה בגידולים.

מקור: Pol J Vet Sci. 2017 Mar 1;20(2):387-394. doi: 10.1515/pjvs-2017-0047.

ניוון שרירים, שינויים מטבוליים ואנדוקריניים

ניוון שרירים בגילאים שונים: שינויים מטבוליים ואנדוקריניים.

שינויים מטבוליים ואנדוקריניים נפוצים קיימים על פני מגוון רחב של ניוון שרירים.
שריר השלד ממלא תפקיד חשוב בחילוף החומרים גלוקוז הוא משתתף מרכזי מסלולי איתות שונים.
לכן, הנזק שלה עלול להוביל לשיבושים מטבוליים שונים.
שניים מהשינויים המטבוליים החשובים ביותר בדיסטרופיית השרירים עשויים להיות עמידות לאינסולין והשמנת יתר.
עם זאת, רק התנגדות אינסולין הוכח ניוון מיוטוני.
בנוסף, דווח על הפרעות אנדוקריניות כמו היפוגונאדיזם, רמות נמוכות של טסטוסטרון והורמון גדילה. זה בסופו של דבר יוביל לתוצאות כגון: פגיעה בצמיחה לגובה עיכוב בגיל ההתבגרות במקרה של דיסטרופיות ילדות.
תוצאות אחרות יכולות להיות מופחתות פוריות הגבר, מופחת spermatogenesis, ו- oligospermia, הן בילדות, כמו גם בניוון שרירים מבוגרים. עובדות אלה מלמדות כי יש צורך בהבנה טובה יותר של ההשלכות המטבוליות והאנדוקריניות על ניוון שרירים, במטרה לפתח טיפולים קליניים משופרים ו / או שיפורים באיכות החיים של חולים עם דיסטרופה.
לפיכך, מטרתו של מאמר זה לתאר את הידע הנוכחי על שינויים מטבוליים ואנדוקריניים בסוגים שונים של מצבי ניוון שונים, אשר יחולקו לשתי קבוצות: דיסטרופיות ילדות ומבוגרים.

מקור: Int J Endocrinol. 2012;2012:485376. doi: 10.1155/2012/485376. Epub 2012 Jun 3.